本公開(kāi)涉及使用抗fcrn抗體治療慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病的方法。

背景技術(shù)：

1、在美國(guó)，慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic?inflammatorydemyelinating?polyneuropathy，cidp)影響著大約16,000名患者，其中70％的這些患者需要持續(xù)治療。cidp的特征是以運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)脫髓鞘為主。盡管cidp的病因尚不明確，但重要證據(jù)表明該疾病是免疫介導(dǎo)的(mathey等人，journal?of?neurology，neurosurgery&psychiatry2015；wolbert等人，jci?insight.2020年2月13日；5(3)：el32411.doi:10.1172/jci.insight.132411)。多種免疫機(jī)制，包括細(xì)胞機(jī)制(巨噬細(xì)胞)、體液機(jī)制及補(bǔ)體途徑，共同參與cidp的發(fā)病機(jī)制(koike?h等人，neurol?ther.2020年12月；9(2)：213-227；querol等人，neurotherapeutics.2022年4月)。

2、在50-60％的cidp患者中未鑒定出自身抗體，而在30-40％的患者中發(fā)現(xiàn)抗髓鞘周?chē)窠?jīng)igg(mathey等人)。多種免疫機(jī)制，包括細(xì)胞機(jī)制(巨噬細(xì)胞)、體液機(jī)制及補(bǔ)體途徑，共同參與cidp的發(fā)病機(jī)制(mathey等人，koike等人)。

3、對(duì)于許多患者來(lái)說(shuō)，cidp是一種長(zhǎng)期的慢性疾病，通常需要持續(xù)治療。然而，現(xiàn)有的cidp治療可能產(chǎn)生副作用并且存在后勤方面的挑戰(zhàn)。因此，仍存在對(duì)可便捷施用的有效治療的未滿(mǎn)足的需求。

4、抗體是與特定抗原結(jié)合的免疫蛋白。在包括人類(lèi)和小鼠在內(nèi)的大多數(shù)動(dòng)物中，抗體由配對(duì)的重鏈和輕鏈多肽鏈構(gòu)成，每條鏈由稱(chēng)為可變區(qū)和恒定區(qū)的兩個(gè)不同的區(qū)域組成。重鏈和輕鏈的可變區(qū)在抗體之間表現(xiàn)出顯著的序列多樣性，并負(fù)責(zé)與靶抗原的結(jié)合。恒定區(qū)表現(xiàn)出低的序列多樣性，負(fù)責(zé)與多種天然蛋白結(jié)合以引發(fā)各種生化事件。

5、在正常條件下，大多數(shù)igg(即，iggl、igg2和igg4，不包括igg3同種型)在人類(lèi)中的平均血清半衰期為約21天(morell等人，j.clin.invest.49(4)：673-80，1970)，相對(duì)于其他血漿蛋白的血清半衰期來(lái)說(shuō)是一個(gè)較長(zhǎng)的時(shí)期。相對(duì)于igg這一延長(zhǎng)的血清半衰期，通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞的igg可以在ph值6.0時(shí)在核內(nèi)體中強(qiáng)烈結(jié)合新生fc受體(fcrn)，以避免溶酶體途徑退化(fcrn，一種fcγ(gamma)受體，也被稱(chēng)為fcrp、fcrb或brambell受體)。當(dāng)igg-fcrn復(fù)合物循環(huán)至質(zhì)膜時(shí)，igg在微堿性ph值(約7.4)下與血流中的fcrn迅速分離。通過(guò)這種受體介導(dǎo)的循環(huán)機(jī)制，fcrn有效地拯救igg免于在溶酶體中的降解，從而延長(zhǎng)igg的半衰期(roopenian等人，j.immunol.170：3528，2003)。

6、fcrn是一種非共價(jià)異二聚體，其通常存在于內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的核內(nèi)體中。fcrn是一種具有三個(gè)重鏈α結(jié)構(gòu)域(α1、α2和α3)和單個(gè)可溶性輕鏈β2-微球蛋白(β2m)結(jié)構(gòu)域的膜結(jié)合受體。在結(jié)構(gòu)上，它屬于主要組織相容性復(fù)合物1類(lèi)分子家族，該分子以β2m作為共同輕鏈。fcrn鏈具有約46kda的分子量，并且由含有α1、α2和α3重鏈結(jié)構(gòu)域和β2m輕鏈結(jié)構(gòu)域的胞外結(jié)構(gòu)組成，并且具有單糖鏈、單次跨膜和相對(duì)較短的胞質(zhì)尾部。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了一種用于治療有需要的患者中cidp的方法，包括向患者施用第一治療有效量的抗fcrn抗體或其抗原結(jié)合片段，其中所述抗體或抗原結(jié)合片段包括：(a)重鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:27所示的氨基酸序列的hcdr1、包括seq?id?no:28所示的氨基酸序列的hcdr2和包括seq?id?no:29所示的氨基酸序列的hcdr3；和輕鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:30所示的氨基酸序列的lcdr1、包括seq?id?no:31的氨基酸序列的lcdr2和包括seq?id?no:32所示的氨基酸序列的lcdr3；或(b)重鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:49所示的氨基酸序列的hcdr1、包括seq?id?no:22所示的氨基酸序列的hcdr2和包括seq?id?no:23所示的氨基酸序列的hcdr3；和輕鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:50所示的氨基酸序列的lcdr1、包括seq?id?no:25所示的氨基酸序列的lcdr2和包括seq?id?no:26所示的氨基酸序列的lcdr3。

2、在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段包括：(a)重鏈可變區(qū)，包括與seq?idno:6所示序列的同一性為至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的氨基酸序列，以及輕鏈可變區(qū)，包括與seq?id?no:16所示序列的同一性為至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的氨基酸序列；或(b)重鏈可變區(qū)，包括與seq?id?no:51所示序列的同一性為至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的氨基酸序列，以及輕鏈可變區(qū)，包括與seq?id?no:52所示序列的同一性為至少90％、至少95％、至少98％或至少99％的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段包含：(a)包含seq?id?no:6所示序列的重鏈可變區(qū)，和包含seq?id?no:16所示序列的輕鏈可變區(qū)；或者(b)包含seq?id?no:51所示序列的重鏈可變區(qū)，和包含seq?id?no:52所示序列的輕鏈可變區(qū)。

3、在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段在ph?6.0或ph?7.4以0.01nm至2nm的kd(解離常數(shù))結(jié)合fcrn。在一些實(shí)施方案中，kd通過(guò)表面等離子體共振(spr)來(lái)測(cè)量。

4、在一些實(shí)施方案中，皮下施用抗體或抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，每周一次施用抗體或抗原結(jié)合片段。

5、在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段的第一治療有效量為300mg至500mg。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段的第一治療有效量為340mg。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段的第一治療有效量為500mg至700mg。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段的第一治療有效量為680mg。在一些實(shí)施方案中，第一有效量的抗體或抗原結(jié)合片段施用12周。在一些實(shí)施方案中，第一有效量的抗體或抗原結(jié)合片段施用至少4周或至少12周。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段每周一次通過(guò)皮下施用。

6、在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括向受試者施用第二治療有效量的抗體或抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，第二治療有效量為340mg。在一些實(shí)施方案中，將第二治療有效量的抗體或抗原結(jié)合片段施用12周。在一些實(shí)施方案中，將第一有效量的抗體或抗原結(jié)合片段施用至少4周或至少12周。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段每周一次通過(guò)皮下施用。

7、在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括向受試者施用第三治療有效量的抗體或抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，第三治療有效量為340mg。在一些實(shí)施方案中，第三治療有效量為680mg。在一些實(shí)施方案中，第三治療有效量施用至少4周、至少12周或至少28周。在一些實(shí)施方案中，第三治療有效量施用28周。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段每周一次通過(guò)皮下施用。

8、在一些實(shí)施方案中，在施用第二治療有效量期間未出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者被施用340mg的抗體或抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，在施用第二治療有效量期間出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者被施用680mg的抗體或抗原結(jié)合片段(例如，至少4周)，然后施用340mg的抗體或抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，抗體或抗原結(jié)合片段每周一次通過(guò)皮下施用。

9、在一些實(shí)施方案中，抗體、抗原結(jié)合片段或藥物組合物與至少一種額外的治療劑聯(lián)合施用。

10、在另一方面，本文提供了一種治療有需要的患者中cidp的方法，包括向患者施用第一治療有效量的抗fcrn抗體或其抗原結(jié)合片段；其中，所述抗體或抗原結(jié)合片段包括：(a)重鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:27所示氨基酸序列的hcdr1、包括seq?id?no:28所示氨基酸序列的hcdr2和包括seq?id?no:29所示氨基酸序列的hcdr3；和輕鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:30所示氨基酸序列的lcdr1、包括seq?id?no:31所示氨基酸序列的lcdr2和包括seq?id?no:32所示氨基酸序列的lcdr3；或(b)重鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:49所示氨基酸序列的hcdr1、包括seq?id?no:22所示氨基酸序列的hcdr2和包括seq?id?no:23所示氨基酸序列的hcdr3；和輕鏈可變區(qū)，包括：包括seq?id?no:50所示氨基酸序列的lcdr1、包括seq?id?no:25所示氨基酸序列的lcdr2和包括seq?id?no:26所示氨基酸序列的lcdr3；且其中將第一治療有效量的抗體或抗原結(jié)合片段每周一次通過(guò)皮下施用340mg或680mg，可選地其中所述施用持續(xù)約12周或更長(zhǎng)時(shí)間。

11、在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用第二治療有效量的抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述第二治療有效量為340mg，每周一次通過(guò)皮下施用，可選地所述施用持續(xù)約12周或更長(zhǎng)時(shí)間。

12、在一些實(shí)施方案中，該方法還包括向患者施用第三治療有效量的抗體或抗原結(jié)合片段，其中所述患者已復(fù)發(fā)cidp，其中所述第三治療有效量為680mg，每周一次通過(guò)皮下施用，可選地所述施用持續(xù)約4周或更長(zhǎng)時(shí)間，并且可選地隨后每周一次通過(guò)皮下施用340mg并持續(xù)一段時(shí)間。

13、在一些實(shí)施方案中，患者為人類(lèi)。