發(fā)明領域本發(fā)明提供了異雙官能化合物、藥物組合物及其治療諸如癌癥等疾病的用途。
背景技術：
1、盡管大量的研究工作和科學進展在關于治療癌癥的文獻中已有報道，但這種疾病仍然是重大的健康問題。包括前列腺癌、乳癌和肺癌在內(nèi)的實體腫瘤在世界人口中保持高度流行。前列腺癌的發(fā)生率隨著年齡增長而增加，并且隨著人類受試者壽命的增加，罹患前列腺癌的患者數(shù)目持續(xù)相應增加。乳癌是女性最常見的癌癥之一并且是50-55歲女性死亡的主要原因。肺癌是癌癥患者死亡的主要原因，其中超過85％的肺癌是非小細胞肺癌(nsclc)。許多肺癌歸因于吸煙。當前針對這些癌癥的治療選項并非對所有患者都是有效的并且/或者可能具有實質性的不良副作用。
2、需要新療法來解決癌癥療法中這種未滿足的需求。特別地，需要經(jīng)由與常用療法不同的機制達成抗癌作用的新療法。常見抗癌療法的例示性機制包括(a)限制細胞繁殖能力的dna烷基化，(b)拓撲異構酶抑制，其中治療劑抑制拓撲異構酶的活性，從而限制dna鏈的分離，以及(c)有絲分裂抑制，其中治療劑降低細胞分裂能力。經(jīng)由不同機制達成抗癌作用的新療法提供了更有效地治療癌癥和/或治療已對當前可用藥物有抗性的癌癥的機會。
3、本發(fā)明解決前述需求并且提供其它相關優(yōu)點。
技術實現(xiàn)思路
1、本發(fā)明提供了異雙官能化合物、藥物組合物及其在治療諸如癌癥等疾病中的用途。特別地，本發(fā)明的一個方面提供了一系列異雙官能化合物，諸如由式i表示的化合物：
2、
3、或其藥學上可接受的鹽，其中變量如具體實施方式中所定義。一系列額外異雙官能化合物的進一步描述在具體實施方式中描述。所述化合物可以是包含藥學上可接受的載體的藥物組合物的一部分。
4、本發(fā)明的另一個方面提供了一系列異雙官能化合物，諸如由式ii表示的化合物：
5、
6、或其藥學上可接受的鹽，其中變量如具體實施方式中所定義。一系列額外異雙官能化合物的進一步描述在具體實施方式中描述。所述化合物可以是包含藥學上可接受的載體的藥物組合物的一部分。
7、本發(fā)明的另一個方面提供了一種治療癌癥的方法。所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的本文所描述的化合物，諸如式i或式ii化合物，以治療癌癥。
8、本發(fā)明的另一個方面提供了一種導致癌細胞死亡的方法。所述方法包括使癌細胞與有效量的本文所描述的化合物，諸如式i或式ii化合物接觸，以導致癌細胞死亡。
1.一種由式i表示的化合物：
2.如權利要求1所述的化合物，其中m是0。
3.如權利要求1所述的化合物，其中r1是
4.如權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中r2是氫。
5.如權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中r3是氫。
6.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中所述化合物是式i化合物。
7.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中所述化合物是式ia或式ib化合物或其藥學上可接受的鹽：
8.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中所述化合物是式ic化合物或其藥學上可接受的鹽：
9.如權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中所述化合物是式id化合物或其藥學上可接受的鹽：
10.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是經(jīng)n次出現(xiàn)的r5取代的亞噠嗪基。
11.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是
12.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是經(jīng)n次出現(xiàn)的r5取代的亞嘧啶基。
13.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是其中**是與l的連接點。
14.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是其中**是與l的連接點。
15.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是經(jīng)n次出現(xiàn)的r5取代的亞吡嗪基。
16.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是
17.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是經(jīng)n次出現(xiàn)的r5取代的亞吡啶基。
18.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是其中**是與l的連接點。
19.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是經(jīng)n次出現(xiàn)的r5取代的亞苯基。
20.如權利要求1-9中任一項所述的化合物，其中a1是
21.如權利要求1-10、12、15、17或19中任一項所述的化合物，其中n是0。
22.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
23.如權利要求1-22中任一項所述的化合物，其中r3a是經(jīng)鹵基取代的苯基。
24.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
25.如權利要求1-21或24中任一項所述的化合物，其中r4a是-(c1-6亞烷基)-c(o)n(r5a)(r6a)。
26.如權利要求1-21或24中任一項所述的化合物，其中r4a是-(c1-6亞烷基)-co2r7a。
27.如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中r1a是c1-4烷基。
28.如權利要求1-26中任一項所述的化合物，其中r1a是甲基。
29.如權利要求1-28中任一項所述的化合物，其中r2a是c1-4烷基。
30.如權利要求1-28中任一項所述的化合物，其中r2a是甲基。
31.如權利要求1-30中任一項所述的化合物，其中p是2。
32.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
33.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
34.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
35.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
36.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
37.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
38.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
39.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
40.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
41.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
42.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
43.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
44.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
45.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
46.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
47.如權利要求1-21中任一項所述的化合物，其中a2是
48.一種由式i*表示的化合物：
49.如權利要求48所述的化合物，其中所述化合物是式ic*化合物或其藥學上可接受的鹽：
50.如權利要求48所述的化合物，其中所述化合物是式id*化合物或其藥學上可接受的鹽：
51.如權利要求48-50中任一項所述的化合物，其中a1是
52.如權利要求48-50中任一項所述的化合物，其中a1是其中**是與l的連接點。
53.如權利要求48-52中任一項所述的化合物，其中a2是其中q是1。
54.如權利要求48-53中任一項所述的化合物，其中r4a是-(c0-6亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5-6元雜芳基)。
55.如權利要求48-53中任一項所述的化合物，其中r4a是-(c1-6亞烷基)-o-(c1-6烷基)、c1-6羥烷基或c1-6鹵烷基。
56.如權利要求48-52中任一項所述的化合物，其中a2是
57.如權利要求48-52中任一項所述的化合物，其中a2是以下之一：
58.如權利要求48-52中任一項所述的化合物，其中a2是以下之一：
59.如權利要求48-52中任一項所述的化合物，其中a2是
60.如權利要求48-52中任一項所述的化合物，其中a2是
61.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和或不飽和、直鏈或分支鏈c1-60烴鏈，其中所述烴的0-20個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-s-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(h)s(o)2-、-n(c1-6烷基)s(o)2-、-s(o)2n(h)-、-s(o)2n(c1-6烷基)-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-oc(o)n(h)-、-oc(o)n(c1-6烷基)-、-n(h)c(o)o-、-n(c1-6烷基)c(o)o-、-n(任選地經(jīng)取代的3-10元碳環(huán)基)-、任選地經(jīng)取代的3-10元碳環(huán)基，或任選地經(jīng)取代的含有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基。
62.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和、直鏈或分支鏈c3-30烴鏈，其中所述烴的0-15個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-6烷基)-、3-10元碳環(huán)基，或含有1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基。
63.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和、直鏈或分支鏈c3-30烴鏈，其中所述烴的0-15個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-或-c(o)n(c1-6烷基)-。
64.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和或不飽和、直鏈或分支鏈c5-40烴鏈，其中所述烴的1-20個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-6烷基)-、任選地經(jīng)取代的3-10元碳環(huán)基，或任選地經(jīng)取代的含有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基。
65.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-15-o-***，其中***是與a2的連接點。
66.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-5-o-***，其中***是與a2的連接點。
67.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)6-10-o-***，其中***是與a2的連接點。
68.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-亞哌啶基-(och2ch2)1-15-o-***，其中***是與a2的連接點。
69.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點。
70.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點。
71.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點。
72.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-15-n(h)c(o)-c1-10亞烷基-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-15-n(c1-4烷基)c(o)-c1-10亞烷基-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-15-c(o)n(h)-c1-10亞烷基-***或-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-15-c(o)n(c1-4烷基)-c1-10亞烷基-***，其中***是與a2的連接點。
73.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-亞哌啶基-(och2ch2)1-5-n(h)c(o)-c1-5亞烷基-***、-亞哌啶基-(och2ch2)1-5-n(c1-4烷基)c(o)-c1-5亞烷基-***、-亞哌啶基-(och2ch2)1-5-c(o)n(h)-c1-5亞烷基-***或-亞哌啶基-(och2ch2)1-5-c(o)n(c1-4烷基)-c1-5亞烷基-***，其中***是與a2的連接點。
74.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(och2ch2)1-10-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(c0-10亞烷基)-o-***或-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-c1-10亞烷基，其中***是與a2的連接點。
75.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-亞哌啶基-(och2ch2)1-5-***、-亞哌啶基-(c0-5亞烷基)-o-***或-亞哌啶基-(c1-5亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點。
76.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x1-***，其中***是與a2的連接點，并且x1是(i)c1-10亞烷基，其中1或2個亞甲基任選地經(jīng)-o-、-n(h)-或-n(c1-4烷基)-置換，(ii)含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)，或(iii)-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(c1-10亞烷基)-。
77.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌啶基)-x1-***，其中***是與a2的連接點，并且x1是(i)c1-5亞烷基，其中1或2個亞甲基任選地經(jīng)-o-、-n(h)-或-n(c1-4烷基)-置換，(ii)含有1個選自氮的雜原子的3-4元單環(huán)飽和雜環(huán)，或(iii)-(含有1個選自氮的雜原子的3-4元單環(huán)飽和雜環(huán))-(c1-5亞烷基)-。
78.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點，并且x1是(i)c1-10亞烷基，其中1或2個亞甲基任選地經(jīng)-o-、-n(h)-或-n(c1-4烷基)-置換，(ii)含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)，或(iii)-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(c1-10亞烷基)-。
79.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌嗪基)-x1-***，其中***是與a2的連接點，并且x1是(i)c1-5亞烷基，其中1或2個亞甲基任選地經(jīng)-o-置換，(ii)含有1個選自氮的雜原子的3-4元單環(huán)飽和雜環(huán)，或(iii)-(含有1個選自氮的雜原子的3-4元單環(huán)飽和雜環(huán))-(c1-5亞烷基)-。
80.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點，并且x1是(i)c1-10亞烷基，其中1或2個亞甲基任選地經(jīng)-o-置換，(ii)含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán)，或(iii)-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-(c1-10亞烷基)-。
81.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x2-(c1-10亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點，并且x2是-o-、-n(h)-或-n(c1-6烷基)-。
82.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌啶基)-x2-(c1-10亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點，并且x2是-o-、-n(h)-或-n(c1-6烷基)-。
83.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌啶基)-x2-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-***，其中***是與a2的連接點，并且x2是-o-、-n(h)-或-n(c1-6烷基)-。
84.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點，并且x2是-o-、-n(h)-或-n(c1-6烷基)-。
85.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點，并且x2是-o-、-n(h)-或-n(c1-6烷基)-。
86.如權利要求81-85中任一項所述的化合物，其中x2是-o-。
87.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x1-***，其中***是與a2的連接點，并且x1是-(och2ch2)1-10，其中1個ch2基團任選地經(jīng)-c(h)(c3-6環(huán)烷基)-置換。
88.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是含有1、2或3個選自氮和氧的雜原子的7-11元螺環(huán)或稠合雙環(huán)飽和雜環(huán)。
89.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是含有2個選自氮的雜原子的7-8元螺環(huán)或稠合雙環(huán)飽和雜環(huán)。
90.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x3-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-，其中x3是c1-10亞烷基、-o-、-n(h)-、-n(c1-4烷基)-或鍵。
91.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌啶基)-(c1-5亞烷基)-(亞哌嗪基)-***，其中***是與a2的連接點。
92.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌嗪基)-(亞氮雜環(huán)丁烷基)-***或(亞氮雜環(huán)丁烷基)-(亞哌嗪基)-***，其中***是與a2的連接點。
93.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x3-(c3-6亞環(huán)烷基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x3-(c3-6亞環(huán)烷基)-n(h)-***或-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-7元單環(huán)飽和雜環(huán))-x3-(c3-6亞環(huán)烷基)-n(c1-4烷基)-***，其中***是與a2的連接點，并且x3是c1-10亞烷基、-o-、-n(h)-、-n(c1-4烷基)-或鍵。
94.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(亞哌啶基)-x3-(c3-6亞環(huán)烷基)-o-***、-(亞哌啶基)-x3-(c3-6亞環(huán)烷基)-n(h)-***或-(亞哌啶基)-x3-(c3-6亞環(huán)烷基)-***，其中***是與a2的連接點，并且x3是c1-10亞烷基、-o-、-n(h)-、-n(c1-4烷基)-或鍵。
95.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)具有式-(c0-12亞烷基)-(任選地經(jīng)取代的3-40元亞雜烷基)-(c0-12亞烷基)-。
96.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(螺環(huán)6-10元亞雜環(huán)基)-o-***，其中***是與a2的連接點。
97.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(螺環(huán)6-10元亞雜環(huán)基)-(c0-12亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點。
98.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是以下之一：
99.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是以下之一：
100.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是以下之一：
101.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是
102.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是
103.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c3-4亞環(huán)烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-c(o)-(c1-4亞烷基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的3-5元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-o-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(含有1或2個雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-o-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-c(o))-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-o-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c1-6亞烷基)-o-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***、-(n(c1-6烷基)-(c0-6亞烷基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c2-4亞炔基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c1-6烷基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的3-5元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-n(h))-***、-(c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-n(c1-6烷基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-o-***、-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-***、-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-(c0-6亞烷基)***、-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c1-6亞烷基)-***、-(c(o)n(h)-(c1-6亞烷基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***或-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-11元稠合雙環(huán)雜環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點。
104.如權利要求1-60中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-n(c1-6烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-o-***、-(c0-6亞烷基)-n(h)c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***、-n(h)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c0-6亞烷基)-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)n(c1-6烷基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-n(c1-6烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元單環(huán)雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-o-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元雜芳基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元單環(huán)雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元雜芳基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元單環(huán)雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元雜芳基)-***、-(經(jīng)1或2個氟取代且含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-(c3-6亞環(huán)烷基)-(c0-4亞烷基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-(c3-6亞環(huán)烷基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c0-4亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-***、-(c0-4亞烷基)-(c3-6亞環(huán)烷基)-(c2-4亞炔基)-***、-(c0-4亞烷基)-(經(jīng)1或2個氟取代且含有1或2個選自氮的雜原子的8-10元稠合雙環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-o-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(c0-4亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基)-(經(jīng)三氟甲基取代的亞苯基)-(c0-4亞烷基)-n(h)-***，或者是-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c3-6亞環(huán)烷基)-c(o)n(c1-6烷基)(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(經(jīng)0或1次出現(xiàn)的甲基或鹵基取代的亞苯基)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)經(jīng)氧代基取代的亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)經(jīng)c1-4烷基取代的雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(o)0-1***、-(c2-4亞炔基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c0-4亞烷基)-(c3-7亞環(huán)烷基)-(c2-4亞炔基)-***、-(c1-4亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c1-4亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-7元飽和雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c0-4亞烷基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-7元飽和雜環(huán)基)-(c2-4亞烯基)-***或-(c0-4亞烷基)-(經(jīng)1或2個氟取代且含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的6-8元飽和雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點。
105.一種由式ie、式if或式ig表示的化合物或其藥學上可接受的鹽：
106.如權利要求105所述的化合物，其中所述化合物由式ih或其藥學上可接受的鹽表示：
107.如權利要求105所述的化合物，其中所述化合物由式ii或其藥學上可接受的鹽表示：
108.如權利要求105所述的化合物，其中所述化合物由式ij或其藥學上可接受的鹽表示：
109.如權利要求105所述的化合物，其中所述化合物由式ik或其藥學上可接受的鹽表示：
110.如權利要求105所述的化合物，其中所述化合物由式il或其藥學上可接受的鹽表示：
111.如權利要求105-110中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的7-11元螺環(huán)或稠合雙環(huán)飽和雜環(huán)。
112.如權利要求105-110中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1或2個選自氮的雜原子的7-11元螺環(huán)飽和雜環(huán))-(c2-4亞炔基)-***，其中***是與所述式中的亞苯基的連接點。
113.如權利要求105-110中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-n(c1-4烷基)-(c1-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮和氧的雜原子的4-7元飽和雜環(huán))-***，其中***是與所述式中的亞苯基的連接點。
114.如權利要求105-110中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是以下之一：
115.一種表1中的化合物或其藥學上可接受的鹽。
116.如權利要求115所述的化合物，其中所述化合物是表1的化合物i-1至i-199中的任一者或其藥學上可接受的鹽。
117.一種由式ii表示的化合物：
118.如權利要求117所述的化合物，其中所述tpl是經(jīng)一次出現(xiàn)的rii-1a取代的
119.如權利要求117所述的化合物，其中所述tpl是
120.如權利要求117-119中任一項所述的化合物，其中所述epl由式ii-2定義，其經(jīng)一次出現(xiàn)的rii-2a取代，其中式ii-2由以下表示：
121.如權利要求117-119中任一項所述的化合物，其中所述epl是其中每一者經(jīng)一次出現(xiàn)的rii-2a取代，其中rii-2a是與l的鍵。
122.如權利要求117-119中任一項所述的化合物，其中所述epl是
123.如權利要求117-119中任一項所述的化合物，其中所述epl是
124.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和或不飽和、直鏈或分支鏈c1-60烴鏈，其中所述烴的0-20個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-s-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-s(o)-、-s(o)2-、-n(h)s(o)2-、-n(c1-6烷基)s(o)2-、-s(o)2n(h)-、-s(o)2n(c1-6烷基)-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-6烷基)-、-oc(o)n(h)-、-oc(o)n(c1-6烷基)-、-n(h)c(o)o-、-n(c1-6烷基)c(o)o-、任選地經(jīng)取代的3-10元碳環(huán)基，或任選地經(jīng)取代的含有1、2、3或4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基。
125.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和、直鏈或分支鏈c3-30烴鏈，其中所述烴的0-15個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-、-c(o)n(c1-6烷基)-、3-10元碳環(huán)基，或含有1、2或3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3-10元雜環(huán)基。
126.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是二價、飽和、直鏈或分支鏈c3-30烴鏈，其中所述烴的0-15個亞甲基單元獨立地經(jīng)以下置換：-o-、-n(h)-、-n(c1-6烷基)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-n(h)c(o)-、-n(c1-6烷基)c(o)-、-c(o)n(h)-或-c(o)n(c1-6烷基)-。
127.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是其中***是與a2的連接點。
128.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是
129.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c3-4亞環(huán)烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-c(o)-(c1-4亞烷基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的3-5元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-o-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(含有1或2個雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-o-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-c(o))-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-o-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c1-6亞烷基)-o-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***、-(n(c1-6烷基)-(c0-6亞烷基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c2-4亞炔基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c1-6烷基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的3-5元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-n(h))-***、-(c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-n(c1-6烷基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-o-***、-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-***、-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-(c0-6亞烷基)***、-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c1-6亞烷基)-***、-(c(o)n(h)-(c1-6亞烷基)-c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***或-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-11元稠合雙環(huán)雜環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點。
130.如權利要求117-123中任一項所述的化合物，其中l(wèi)是-n(c1-6烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-o-***、-(c0-6亞烷基)-n(h)c(o)n(h)-(c0-6亞烷基)-***、-n(h)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c0-6亞烷基)-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)n(c1-6烷基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-n(c1-6烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的3-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元單環(huán)雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-o-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元雜芳基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元單環(huán)雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元雜芳基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元單環(huán)雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元雜芳基)-***、-(經(jīng)1或2個氟取代且含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c1-4亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-(c3-6亞環(huán)烷基)-(c0-4亞烷基)-o-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-(c3-6亞環(huán)烷基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c0-4亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-***、-(c0-4亞烷基)-(c3-6亞環(huán)烷基)-(c2-4亞炔基)-***、-(c0-4亞烷基)-(經(jīng)1或2個氟取代且含有1或2個選自氮的雜原子的8-10元稠合雙環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-o-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-***、-(c0-4亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的4-6元飽和雜環(huán)基)-(經(jīng)三氟甲基取代的亞苯基)-(c0-4亞烷基)-n(h)-***，或者是-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-c(o)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(c3-6亞環(huán)烷基)-c(o)n(c1-6烷基)(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(經(jīng)0或1次出現(xiàn)的甲基或鹵基取代的亞苯基)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(含有1或2個選自氮的雜原子的5-6元飽和單環(huán)經(jīng)氧代基取代的亞雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-***、-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)經(jīng)c1-4烷基取代的雜環(huán)基)-(c0-6亞烷基)-(o)0-1***、-(c2-4亞炔基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c0-4亞烷基)-(c3-7亞環(huán)烷基)-(c2-4亞炔基)-***、-(c1-4亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的8-12元螺環(huán)雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c1-4亞烷基)-(含有1、2或3個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-7元飽和雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***、-(c0-4亞烷基)-(含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的5-7元飽和雜環(huán)基)-(c2-4亞烯基)-***或-(c0-4亞烷基)-(經(jīng)1或2個氟取代且含有1或2個獨立地選自氮和氧的雜原子的6-8元飽和雜環(huán)基)-(c0-4亞烷基)-***，其中***是與a2的連接點。
131.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1-131中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
132.一種治療癌癥的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治療有效量的權利要求1-131中任一項所述的化合物以治療所述癌癥。
133.如權利要求132所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、腦癌、肺癌、口腔癌、食管癌、頭頸癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、皮脂腺癌、膽管癌、膽囊癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、泌尿道癌、腎癌、眼癌、甲狀腺癌、淋巴瘤或白血病。
134.如權利要求132所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌。
135.一種導致癌細胞死亡的方法，所述方法包括使癌細胞與有效量的權利要求1-131中任一項所述的化合物接觸以導致所述癌細胞死亡。
136.如權利要求135所述的方法，其中所述癌細胞選自卵巢癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、前列腺癌、睪丸癌、乳癌、腦癌、肺癌、口腔癌、食管癌、頭頸癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、皮膚癌、皮脂腺癌、膽管癌、膽囊癌、肝癌、胰腺癌、膀胱癌、泌尿道癌、腎癌、眼癌、甲狀腺癌、淋巴瘤或白血病細胞。
137.如權利要求135所述的方法，其中所述癌細胞是前列腺癌細胞。