本文披露了包含與人cea結合并與生長抑制劑共價連接的抗體或其抗原結合片段的抗cea抗體藥物綴合物(adc)，以及其治療用途。

背景技術：

1、抗體藥物綴合物(adc)是嵌合分子，其組合了抗體特異性(以識別抗原諸如腫瘤相關抗原(taa)并以高親和力與其結合)與藥物(諸如毒素)的強效酶活性(以誘導靶細胞死亡)。目前的adc存在一些治療局限性，因此需要開發(fā)具有優(yōu)化特性的新原型。

2、癌胚抗原(cea，也稱為ceacam5或cd66e)是一種糖蛋白，其分子量為約70-100kda，取決于所存在的糖基化的量。cea是一種taa，最初被描述為結直腸癌中的癌胚蛋白。cea在上皮來源的成人組織諸如結腸、胃、舌、子宮頸和前列腺中以低水平存在。cea在非腫瘤細胞中限于頂端表面，但在癌細胞中遍布整個細胞膜。已經在許多類型的癌癥(包括結直腸癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、肝細胞癌、乳腺癌和甲狀腺癌)中觀察到cea過表達。例如，在結腸的柱狀上皮細胞和杯狀細胞中發(fā)現(xiàn)cea。在由這些組織類型產生的腫瘤中，cea表達從頂端膜到細胞表面增加，并且一旦從細胞表面除去，就進入血流。cea從腫瘤細胞中持續(xù)釋放，在外周血中達到可檢測的濃度，因此cea定量經常用于診斷癌癥。因此，在癌癥的預后和管理中，cea可用作診斷性腫瘤標志物來確定癌癥患者血液中升高的cea水平。

3、cea也被認為是用于靶向療法的一種有用腫瘤相關抗原。已經產生了展示抗ceascfv的逆轉錄病毒構建體，以將一氧化氮合酶(inos)基因遞送到表達cea的癌細胞。已經使用與放射性同位素綴合的抗cea抗體來證明輻射特異性針對表達cea的腫瘤。放射性同位素方法已經擴展成抗cea抗體藥物綴合物(adc)，諸如通過將抗cea抗體綴合到一甲基澳瑞他汀e(mmae)。

4、然而，抗cea抗體遇到的問題之一是交叉反應性。cea與其他ceacam家族成員高度同源。例如，人cea顯示與ceacam6有84％的同源性，與ceacam8有77％的同源性，并且與ceacam1有73％的同一性。因此，需要對cea特異并且不與人ceacam1、人ceacam6、人ceacam7或人ceacam8發(fā)生顯著交叉反應的抗cea抗體。此外，仍然需要具有高效抗腫瘤活性以及強效且非交叉反應性抗cea靶向特異性的抗ceaadc。

技術實現(xiàn)思路

1、本披露涵蓋至少以下實施例。

2、本披露涉及抗體藥物綴合物(adc)，這些抗體藥物綴合物包含能夠與人cea特異性結合的抗體或其抗原結合片段(ab)以及細胞毒性劑(d)。

3、在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段(ab)包含：

4、(i)

5、三個重鏈cdr：

6、包含如seq?id?no:24所示的氨基酸序列的hcdr1，

7、包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列的hcdr2，

8、包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列的hcdr3，以及三個輕鏈cdr：

9、包含如seq?id?no:27所示的氨基酸序列的lcdr1，

10、包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列的lcdr2，

11、包含如seq?id?no:23所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

12、(ii)

13、三個重鏈cdr：

14、包含如seq?id?no:7所示的氨基酸序列的hcdr1，

15、包含如seq?id?no:8所示的氨基酸序列的hcdr2，

16、包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

17、三個輕鏈cdr：

18、包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列的lcdr1，

19、包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列的lcdr2，

20、包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

21、(iii)

22、三個重鏈cdr：

23、包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列的hcdr1，

24、包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列的hcdr2，

25、包含如seq?id?no:43所示的氨基酸序列的hcdr3，以及三個輕鏈cdr：

26、包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列的lcdr1，

27、包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列的lcdr2，

28、包含如seq?id?no:40所示的氨基酸序列的lcdr3。

29、在某些實施例中，本披露涉及一種包含下式的抗體藥物綴合物：ab-(c-l-(d)m)n

30、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中

31、ab是該抗體或其抗原結合片段；

32、c是綴合部分；

33、l是接頭；

34、d是細胞毒性劑；

35、m是1至8的整數(shù)；以及

36、n是1至10。

37、在某些實施例中，m是1。應當理解，當m是1時，抗體藥物綴合物包含(例如，具有)下式：ab-(c-l-d)n。

38、在某些實施例中，c是選自(c-i)、(c-ia)、(c-ib)、(c-ii)、(c-iii)、(c-iiia)或(c-iv)的式：

39、

40、

41、以及

42、*標記c與ab連接的鍵。在某些實施例中，c是選自以下的式：

43、

44、在某些實施例中，c是(c-ic)：

45、并且*標記c與ab連接的鍵。

46、在某些實施例中，c包含(例如，具有)下式(c-i)、(c-ia)、(c-ii)、(c-iii)、(c-iiia)或(c-iv)：

47、

48、其中*標記綴合部分與ab連接的鍵。

49、在某些實施例中，l包含(例如，具有)下式(l-i)、(l-ii)或(l-iii)：

50、

51、其中su是親水性殘基；以及

52、*標記接頭與綴合部分連接的鍵。

53、在某些實施例中，su是

54、

55、在某些實施例中，su是

56、在某些實施例中，su是

57、

58、在某些實施例中，su是

59、在某些實施例中，l是其中*標記l與c連接的鍵。

60、在某些實施例中，細胞毒性劑(d)是拓撲異構酶抑制劑。

61、在某些實施例中，d是：

62、其中變量(例如，y、r3、r4)的值如本文所述。

63、在某些實施例中，d具有以下結構式：

64、

65、其中變量(例如，r7、r8)的值如本文所述。

66、在某些實施例中，細胞毒性劑(d)是

67、

68、在某些實施例中，細胞毒性劑(d)是

69、在某些實施例中，d是

70、在某些實施例中，c-l-(d)m是：

71、

72、

73、其中*標記c與ab連接的鍵。

74、在某些實施例中，c-l-(d)m是：

75、

76、其中*標記c與ab連接的鍵。

77、在某些實施例中，c-l-(d)m是：

78、

79、其中*標記c與ab連接的鍵。

80、在某些實施例中，c-l-(d)m是：

81、

82、其中*標記c與ab連接的鍵。

83、在某些實施例中，抗體藥物綴合物是：

84、

85、

86、或其互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中ab是如本文所述的抗cea抗體或其抗原結合片段，并且n如本文所述，例如介于1與10之間，優(yōu)選地是約7、8或9。

87、在某些實施例中，抗體藥物綴合物具有下式：

88、

89、或其互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中ab和n如本文所述。

90、在某些實施例中，抗體藥物綴合物具有下式：

91、

92、或其互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中ab和n如本文所述。

93、在某些實施例中，抗體藥物綴合物具有下式：

94、

95、或其互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中ab和n如本文所述。

96、在某些實施例中，n是3至10，例如4至10、5至10、6至10或7至9。在某些實施例中，n是約8。

97、在某些實施例中，本披露涉及一種包含抗cea抗體或抗原結合片段的抗體藥物綴合物，其中抗體或抗原結合片段包含：

98、(i)三個重鏈cdr：

99、包含如seq?id?no:24所示的氨基酸序列的hcdr1，

100、包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列的hcdr2，

101、包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

102、三個輕鏈cdr：

103、包含如seq?id?no:27所示的氨基酸序列的lcdr1，

104、包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列的lcdr2，

105、包含如seq?id?no:23所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

106、(ii)三個重鏈cdr：

107、包含如seq?id?no:7所示的氨基酸序列的hcdr1，

108、包含如seq?id?no:8所示的氨基酸序列的hcdr2，

109、包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

110、三個輕鏈cdr：

111、包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列的lcdr1，

112、包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列的lcdr2，

113、包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

114、(iii)三個重鏈cdr：

115、包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列的hcdr1，

116、包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列的hcdr2，

117、包含如seq?id?no:43所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

118、三個輕鏈cdr：

119、包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列的lcdr1，

120、包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列的lcdr2，

121、包含如seq?id?no:40所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

122、(iv)包含seq?id?no:31的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:32的輕鏈可變區(qū)；

123、(v)包含seq?id?no:48的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:49的輕鏈可變區(qū)；或者

124、(vi)包含seq?id?no:14的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:15的輕鏈可變區(qū)；或者

125、(vii)包含與seq?id?no:31具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:32具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

126、(viii)包含與seq?id?no:48具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:49具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

127、(ix)包含與seq?id?no:14具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:15具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)。

128、在某些實施例中，抗體或抗原結合片段是單克隆抗體、人工程化抗體、單鏈抗體(scfv)、fab片段、fab'片段或f(ab')2片段。

129、在一些實施例中，抗體或抗原結合片段包含scfv，該scfv包含具有seq?id?no:14的氨基酸序列的vh和具有seq?id?no:15的氨基酸序列的vl。

130、在一些實施例中，抗體或抗原結合片段包含scfv，該scfv包含具有seq?id?no:31的氨基酸序列的vh和具有seq?id?no:32的氨基酸序列的vl。

131、在一些實施例中，抗體或抗原結合片段包含scfv，該scfv包含具有seq?id?no:48的氨基酸序列的vh和具有seq?id?no:49的氨基酸序列的vl。

132、在某些實施例中，抗體或抗原結合片段包含具有seq?id?no:14、seq?id?no:31或seq?id?no:48的氨基酸序列的scfv。

133、在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含igg1、igg2、igg3或igg4亞類的重鏈恒定區(qū)和/或κ或λ類型的輕鏈恒定區(qū)。

134、在某些實施例中，抗體或其抗原結合片段包含igg1亞類的重鏈恒定區(qū)和κ類型的輕鏈恒定區(qū)。

135、在某些實施例中，本披露涉及一種下式中的任一種的抗體藥物綴合物：

136、

137、

138、

139、或其互變異構體、藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中n是4至10，例如4、5、6、7、8、9或10；ab是結合cea的抗體或其抗原結合片段；以及

140、該抗體或抗原結合片段包含：

141、(i)

142、三個重鏈cdr：

143、包含如seq?id?no:24所示的氨基酸序列的hcdr1，包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列的hcdr2，包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列的hcdr3，以及三個輕鏈cdr：

144、包含如seq?id?no:27所示的氨基酸序列的lcdr1，包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列的lcdr2，包含如seq?id?no:23所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

145、(ii)

146、三個重鏈cdr：

147、包含如seq?id?no:7所示的氨基酸序列的hcdr1，包含如seq?id?no:8所示的氨基酸序列的hcdr2，包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列的hcdr3，以及三個輕鏈cdr：

148、包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列的lcdr1，包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列的lcdr2，包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

149、(iii)

150、三個重鏈cdr：

151、包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列的hcdr1，

152、包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列的hcdr2，

153、包含如seq?id?no:43所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

154、三個輕鏈cdr：

155、包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列的lcdr1，

156、包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列的lcdr2，

157、包含如seq?id?no:40所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

158、(iv)包含seq?id?no:31的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:32的輕鏈可變區(qū)；

159、(v)包含seq?id?no:48的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:49的輕鏈可變區(qū)；或者

160、(vi)包含seq?id?no:14的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:15的輕鏈可變區(qū)；或者

161、(vii)包含與seq?id?no:31具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:32具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

162、(viii)包含與seq?id?no:48具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:49具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

163、(ix)包含與seq?id?no:14具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:15具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)。

164、在某些實施例中，n是約8。

165、在某些實施例中，本披露涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含如上文和本文所述的抗體藥物綴合物以及藥學上可接受的載劑。

166、在某些實施例中，本披露涉及一種治療患有cea相關疾病或障礙(例如，表達或積累cea的細胞)的受試者(例如，患者)的方法，該方法包括向有需要的受試者(例如，患者)施用有效量的本文所述的抗體藥物綴合物或包含該抗體藥物綴合物的藥物組合物。在一些實施例中，表達或積累cea的細胞是癌細胞。

167、在某些實施例中，本披露涉及一種與包含下式的化合物綴合的抗cea抗體：

168、c-l-d

169、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物；其中

170、c是綴合部分；

171、l是接頭；以及

172、d是細胞毒性劑。

173、在某些實施例中，c包含下式(c-i')、(c-ii')、(c-iii')或(c-iv')：

174、

175、在某些實施例中，l包含下式(l-i)、(l-ii)或(l-iii)：

176、

177、其中su是親水性殘基；以及

178、*標記接頭與綴合部分連接的鍵。

179、在某些實施例中，su是

180、

181、在某些實施例中，su是

182、

183、在某些實施例中，細胞毒性劑(d)是

184、

185、在某些實施例中，細胞毒性劑(d)是

186、在某些實施例中，化合物是

187、

188、

189、或其藥學上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。

190、在某些實施例中，本披露涉及一種產生如上所述的抗cea抗體藥物綴合物的方法，該方法包括：

191、(i)培養(yǎng)已被分離的核酸轉化的宿主細胞，該分離的核酸包含編碼抗cea抗體或其抗原結合片段的序列，其中該抗體或其片段包含

192、a)包含seq?id?no:99的氨基酸序列的重鏈和包含seq?id?no:100的氨基酸序列的輕鏈，或者與包含seq?id?no:99的氨基酸序列的重鏈和包含seq?id?no:100的氨基酸序列的輕鏈具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列，其中表20中以粗體/下劃線顯示的重鏈和輕鏈的某些cdr被保留；或者

193、b)三個重鏈cdr：

194、包含如seq?id?no:24所示的氨基酸序列的hcdr1，

195、包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列的hcdr2，

196、包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

197、三個輕鏈cdr：

198、包含如seq?id?no:27所示的氨基酸序列的lcdr1，

199、包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列的lcdr2，

200、包含如seq?id?no:23所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

201、c)三個重鏈cdr：

202、包含如seq?id?no:7所示的氨基酸序列的hcdr1，

203、包含如seq?id?no:8所示的氨基酸序列的hcdr2，

204、包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

205、三個輕鏈cdr：

206、包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列的lcdr1，

207、包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列的lcdr2，

208、包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

209、d)三個重鏈cdr：

210、包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列的hcdr1，

211、包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列的hcdr2，

212、包含如seq?id?no:43所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

213、三個輕鏈cdr：

214、包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列的lcdr1，

215、包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列的lcdr2，

216、包含如seq?id?no:40所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

217、e)包含seq?id?no:31的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:32的輕鏈可變區(qū)；

218、f)包含seq?id?no:48的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:49的輕鏈可變區(qū)；或者

219、g)包含seq?id?no:14的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:15的輕鏈可變區(qū)；或者

220、h)包含與seq?id?no:31具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:32具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

221、i)包含與seq?id?no:48具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:49具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

222、j)包含與seq?id?no:14具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:15具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；以及

223、(ii)表達所述抗體或其抗原結合片段；

224、(iii)回收所表達的抗體或其抗原結合片段；以及

225、(iv)任選使用接頭將至少一種化合物綴合或連接到該抗體或其片段，使得形成抗體藥物綴合物。

226、在某些實施例中，提供了本文所述的抗體藥物綴合物中的任一種(例如，呈藥物組合物的形式)用于本文所述的治療(例如，治療具有表達和/或積累cea的細胞的受試者)的用途。

227、在某些實施例中，提供了用于如本文所述的用途(例如，用于治療具有表達和/或積累cea的細胞的受試者)的本文所述的抗體藥物綴合物(例如，呈藥物組合物的形式)。

228、在某些實施例中，提供了本文所述的抗體藥物綴合物中的任一種(例如，呈藥物組合物的形式)在制造用于本文所述的治療(例如，治療具有表達和/或積累cea的細胞的受試者)的藥物中的用途。

229、在某些實施例中，提供了一種試劑盒，該試劑盒包含本文披露的任何一種或多種抗體藥物綴合物(例如，呈組合物的形式)及其使用說明書。在一些實施例中，該試劑盒進一步包含用于檢測測定的說明書，其中抗體藥物綴合物與cea形成復合物，該復合物通過包括酶聯(lián)免疫吸附測定(elisa)、放射免疫測定(ria)和/或蛋白質印跡的測定來檢測。

230、在某些實施例中，本披露涉及一種試劑盒，該試劑盒包含抗cea抗體藥物綴合物及其使用說明書，該抗體藥物綴合物包含抗體或其抗原結合片段，該抗體或其抗原結合片段包含：

231、(i)

232、三個重鏈cdr：

233、包含如seq?id?no:24所示的氨基酸序列的hcdr1，

234、包含如seq?id?no:25所示的氨基酸序列的hcdr2，

235、包含如seq?id?no:26所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

236、三個輕鏈cdr：

237、包含如seq?id?no:27所示的氨基酸序列的lcdr1，

238、包含如seq?id?no:28所示的氨基酸序列的lcdr2，

239、包含如seq?id?no:23所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

240、(ii)

241、三個重鏈cdr：

242、包含如seq?id?no:7所示的氨基酸序列的hcdr1，

243、包含如seq?id?no:8所示的氨基酸序列的hcdr2，

244、包含如seq?id?no:9所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

245、三個輕鏈cdr：

246、包含如seq?id?no:10所示的氨基酸序列的lcdr1，

247、包含如seq?id?no:11所示的氨基酸序列的lcdr2，

248、包含如seq?id?no:6所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

249、(iii)

250、三個重鏈cdr：

251、包含如seq?id?no:41所示的氨基酸序列的hcdr1，

252、包含如seq?id?no:42所示的氨基酸序列的hcdr2，

253、包含如seq?id?no:43所示的氨基酸序列的hcdr3，以及

254、三個輕鏈cdr：

255、包含如seq?id?no:44所示的氨基酸序列的lcdr1，

256、包含如seq?id?no:45所示的氨基酸序列的lcdr2，

257、包含如seq?id?no:40所示的氨基酸序列的lcdr3；或者

258、(iv)包含seq?id?no:31的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:32的輕鏈可變區(qū)；

259、(v)包含seq?id?no:48的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:49的輕鏈可變區(qū)；或者

260、(vi)包含seq?id?no:14的重鏈可變區(qū)和包含seq?id?no:15的輕鏈可變區(qū)；或者

261、(vii)包含與seq?id?no:31具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:32具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

262、(viii)包含與seq?id?no:48具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:49具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)；或者

263、(ix)包含與seq?id?no:14具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的重鏈可變區(qū)和包含與seq?id?no:15具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的輕鏈可變區(qū)。

264、在某些實施例中，本披露涉及一種試劑盒，該試劑盒包含抗cea抗體藥物綴合物及其使用說明書，其中該抗體藥物綴合物包含抗體，該抗體包含：

265、a.包含seq?id?no:31所示的序列的vh序列，或包含與seq?id?no:31具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vh序列，以及包含seq?id?no:32所示的序列的vl序列，或包含與seq?id?no:32具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vl序列；

266、b.包含seq?id?no:48所示的序列的vh序列，或包含與seq?id?no:48具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vh序列，以及包含seq?id?no:49所示的序列的vl序列，或包含與seq?id?no:49具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vl序列；或者

267、c.包含seq?id?no:14所示的序列的vh序列，或包含與seq?id?no:14具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vh序列，以及包含seq?id?no:15所示的序列的vl序列，或包含與seq?id?no:15具有至少85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的序列的vl序列。

268、本
技術實現(xiàn)要素：
既不旨在也不應被解釋為代表本披露的全部程度和范圍。此外，本文對“本披露”或其各方面的提及應被理解為意指本披露的某些實施例，并且不應被解釋為將所有實施例限制于特定描述。本披露在本發(fā)明內容以及具體實施方式和附圖中以各種詳細程度進行闡述，并且本發(fā)明內容中包括或不包括元件、組件等并不旨在限制本披露的范圍。來自所披露的實施例中的任一個的特征可彼此組合使用，而沒有限制。另外，通過考慮以下具體實施方式和附圖，本披露的其他特征和優(yōu)點對于本領域普通技術人員將變得顯而易見。