本文披露了通過使egfr抑制劑部分與e3連接酶配體部分綴合而形成的新型雙功能化合物及其制備方法和用途，這些雙功能化合物的功能是將靶蛋白募集到e3泛素連接酶以進行降解。

背景技術：

1、蛋白水解靶向性嵌合體(protac)由兩種共價連接的蛋白結合分子組成：一種能夠接合e3泛素連接酶，另一種結合作為用于降解的靶標的目的蛋白(poi)(sakamoto?km等人,proc.natl.acad.sci.[美國國家科學院院刊]2001,98:8554-9.；sakamoto?k.m.等人,methods?enzymol.[酶學方法]2005；399:833-847.)。e3連接酶不抑制靶蛋白的酶活性，而是將靶蛋白募集到特定的不需要的蛋白，這導致泛素化并隨后由蛋白酶體降解靶蛋白。泛素化和蛋白酶體降解的整個過程被稱為泛素-蛋白酶體途徑(upp)(ardley?h.等人,essaysbiochem.[生物化學隨筆]2005,41,15-30；komander?d.等人,biochem.[生物化學]2012,81,203-229；grice?g.l.等人,cell?rep.[細胞報告]2015,12,545-553；swatek?k.n.等人,cell?res.[細胞研究]2016,26,399-422)。蛋白酶體是一種蛋白質(zhì)復合物，其將不需要的、錯誤折疊的或異常的蛋白質(zhì)降解成小肽，以維持細胞的健康和增殖力。泛素連接酶，也稱為e3泛素連接酶，直接催化泛素從e2轉移到靶蛋白上以進行降解。盡管人類基因組編碼了超過600個推定的e3連接酶，但只有有限數(shù)量的e3泛素連接酶被小分子protac技術廣泛地應用：小腦蛋白(crbn)、von?hippel-lindau(vhl)、小鼠雙微體2同源物(mdm2)和細胞凋亡抑制蛋白(ciap)(philipp?o.等人,chem.biol.[化學與生物學]2017,12,2570-2578)、重組人環(huán)指蛋白114(rnf114)(spradlin,j.n.等人nat.chem.biol.[自然化學生物學]2019,15,747-755)以及ddb1和cul4相關因子16(dcaf16)(zhang,x.等人nat.chem.biol.[自然化學生物學]2019,15,737-746)。例如，小腦蛋白(crbn)與受損的dna結合蛋白1(ddb1)和cullin-4a(cul4a)形成e3泛素連接酶復合物，以使其他一些蛋白泛素化，隨后經(jīng)由蛋白酶體而降解。(yi-an?chen等人,scientific?reports[科技報告]2015,5,1-13)。免疫調(diào)節(jié)藥物(imid)，包括沙利度胺、來那度胺和泊馬度胺，通過與crl4acrbn?e3連接酶復合物的小腦蛋白(crbn)亞基結合并募集新底物蛋白，作為ppi的單價促進劑發(fā)揮作用。(matyskiela,m.e.等人,nat?chem?biol[自然化學生物學]2018,14,981-987.)因此，沙利度胺及其衍生物募集crbn的能力已被廣泛應用于蛋白水解靶向性嵌合體(protac)相關的研究中(christopher?t.等人acs?chem.biol.[美國化學學會化學生物學]2019,14,342-347.；honorine?l.等人,acs?cent.sci.[美國化學學會核心科學]2016,2,927-934)。protac在消除傳統(tǒng)抑制劑“無法作用”的蛋白質(zhì)靶標或作為非酶蛋白的蛋白質(zhì)靶標方面具有巨大潛力(chu?tt.等人,cell?chem?biol.[細胞化學生物學]2016；23:453-461；qin?c.等人,j?medchem[藥物化學雜志]2018；61:6685-6704；winter?ge.等人,science[科學]2015；348:1376-1381)。近年來，protac作為促進多種靶蛋白的選擇性降解的有用調(diào)節(jié)劑已在抗腫瘤研究中報道(lu?j.等人,chem?biol.[化學與生物學]2015；22(6):755-763；ottis?p.等人,chem?biol.[化學與生物學]2017；12(4):892-898.；crews?c.m.等人,j?med?chem.[藥物化學雜志]2018；61(2):403-404；neklesa?t.k.等人,pharmacol?ther.[藥理學與治療學]2017,174:138-144.；cermakova?k.等人,molecules[分子],2018.23(8).；an?s.等人,ebiomedicine[e生物醫(yī)學],2018.；lebraud?h.等人,essays?biochem.[生物化學隨筆]2017；61(5):517-527.；sun?y.h.等人,cell?res.[細胞研究]2018；28:779–81；toure?m.等人,angew?chem?int?ed?engl.[應用化學國際版]2016；55(6):1966-1973；yonghui?sun等人,leukemia[白血病],第33卷,第2105-2110頁(2019)；shaodong?liu等人,medicinalchemistry?research[藥物化學研究],第29卷,第802-808頁(2020))；并且已在專利出版物中披露或討論，例如us20160045607、us20170008904、us20180050021、us?20180072711、wo2002020740、wo?2014108452、wo?2016146985、wo?2016149668、wo?2016197032、wo2016197114、wo?2017011590、wo?2017030814、wo?2017079267、wo?2017182418、wo2017197036、wo?2017197046、wo?2017197051、wo?2017197056、wo?2017201449、wo2018071606、wo?2021178920、wo?2021127283、wo?2021127190、wo?202111871和wo202111913。

2、屬于erbb家族的表皮生長因子受體(egfr)是一種跨膜受體酪氨酸激酶(rtk)，其在細胞增殖、分化和運動中起著根本性的關鍵作用(y.yarden,等人,nat.rev.mol.cellbiol.[自然評論：分子細胞生物學]2001；2:127-137.)。egfr和其他erbb家族成員的同源或異源二聚化激活了細胞質(zhì)酪氨酸激酶結構域，從而啟動細胞內(nèi)信號傳導。egfr的過表達或激活突變與許多類型的癌癥的發(fā)展有關，如胰腺癌、乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、頭頸癌和非小細胞肺癌(yewale?c.,等人biomaterials.[生物材料]2013,34(34):8690-8707.)。egfr酪氨酸激酶結構域中的激活突變(l858r突變和19號外顯子缺失)已被確定為nsclc的致癌驅(qū)動因素(konduri,k.,等人cancer?discovery[癌癥發(fā)現(xiàn)]2016,6(6),601-611.)。第一代egfr酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tki)吉非替尼和厄洛替尼已被批準用于具有egfr激活突變的nsclc患者(m.maemondo,n.engl.j.med.[新英格蘭醫(yī)學雜志]362(2010)2380-2388.)。盡管大多數(shù)患有egfr突變型nsclc的患者對這些療法有反應，但患者在平均一年的治療后通常會產(chǎn)生耐藥性。對吉非替尼和厄洛替尼的獲得性耐藥有幾種機制，包括二次蘇氨酸790到甲硫氨酸790的突變(t790m)，也稱為“門衛(wèi)(gatekeeper)”t790m突變(xu?y.,等人cancer?biol?ther.[癌癥生物學與治療學]2010,9(8):572-582.)。因此，第二代egfr-tki阿法替尼和第三代egfr-tki奧希替尼(azd9291)被開發(fā)為與cys797結合的不可逆egfr抑制劑，用于治療具有t790m突變的患者。特別地，奧希替尼在很大程度上避免了wt?egfr，已經(jīng)在具有egfr?t790m的nsclc患者中獲得了更大的臨床反應。然而，最近的一些研究報道，奧希替尼臨床治療中出現(xiàn)了第三次cys797到ser797(c797s)點突變(thress?ks,等人nat.med.[自然醫(yī)學]2015,21(6):560-562.)。需要能夠克服非小細胞肺癌(nsclc)中egfr(c797s)耐藥障礙的藥物。靶向egfr的protac作為克服這些突變體介導的耐藥性的潛在策略，已經(jīng)在專利出版物中披露或討論，例如wo?2018119441、wo?2019149922、wo2019183523、wo?2019121562、us20190106417、wo?202157882、wo?2021123087、wo2021133809、wo?2021168074、wo?2021208918和wo?2021216440。

3、盡管如此，許多旨在降解egfr突變蛋白的靶向egfr的protac已經(jīng)被公布(zhangx.,等人eur.j.med.chem.[歐洲藥物化學雜志]2020,192,112199.；zhang?h,等人eur.j.med.chem.[歐洲藥物化學雜志]2020,189,112061.；lu?x,med.res.rev.[醫(yī)學研究評論]2018,38(5):1550-1581.；he?k.,等人bioorg.med.chem.lett.[生物有機化學與醫(yī)藥化學通訊]2020,15,127167.)。大多數(shù)已公布的分子是基于第一代、第二代和第三代egfr抑制劑(wo?2021023233、wo?2019121562和wo?2018119441)或變構體egfr抑制劑(wo2021127561)。然而，沒有數(shù)據(jù)顯示這些靶向egfr的protac可降解所有主要的egfr突變，如del19、l858r、del19/t790m、l858r/t790m、del19/t790m/c797s、l858r/t790m/c797s。

4、本技術提供了用于治療重大疾病的新型雙功能化合物和組合物。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個目的是提供通過使egfr抑制劑部分與e3連接酶配體部分綴合而形成的化合物和衍生物及其制備方法和用途，這些化合物和衍生物的功能是將靶蛋白募集到e3泛素連接酶以進行降解。

2、本文所述的化合物或其鹽可用于治療可受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病。本發(fā)明提供了本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制造用于治療可受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病的藥物中的用途。本發(fā)明進一步提供了本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，用于治療可受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病。本技術進一步提供了治療增殖性障礙的方法，該方法包括向有需要的受試者施用治療有效量的本文所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。

3、方面1.一種具有式(i)的化合物：

4、

5、或其n-氧化物、或其藥學上可接受的鹽、或其立體異構體、或其互變異構體、或其氘代類似物、或其前藥，

6、其中：

7、e1是n或cr5；

8、e2是n或cr6；

9、r1a、r1b、r2a和r2b各自獨立地是不存在、氫、鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-8環(huán)烷基或-cn；每個所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、或-c3-8環(huán)烷基任選地被至少一個選自氫、鹵素、-c1-8烷氧基、-c3-8環(huán)烷基或-cn的取代基取代；

10、r3和r4各自獨立地是氫、-c1-6烷基或-c3-8環(huán)烷基；每個所述-c1-6烷基或-c3-8環(huán)烷基任選地被至少一個選自氫、鹵素、-c1-6烷氧基的取代基取代；

11、r5和r6各自獨立地是不存在、氫、鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-8環(huán)烷基或-cn；每個所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、或-c3-8環(huán)烷基任選地被至少一個選自氫、鹵素、-c1-8烷氧基、-c3-8環(huán)烷基或-cn的取代基取代；或

12、r5和r6與它們所附接的碳原子一起形成3元至12元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、或-c1-c8烷基取代；

13、r7各自獨立地是不存在、氫、鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-8環(huán)烷基或-cn；每個所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、或-c3-8環(huán)烷基任選地被至少一個選自氫、鹵素、-c1-8烷氧基、-c3-8環(huán)烷基或-cn的取代基取代；或

14、兩個r7與它們所附接的碳原子一起形成3元至12元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、或-c1-c8烷基取代；

15、r8和r9各自獨立地選自氫、鹵素、-c1-c6烷基或c3-c8環(huán)烷基；-c1-c6烷基或c3-c8環(huán)烷基中的每一個任選地被至少一個選自氫、鹵素、-c1-6烷氧基的取代基取代；

16、r10各自獨立地選自氫、鹵素、-c1-c8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-nr10ar10b、-or10a、-sr10a、-c(o)r10a、-co2r10a、-c(o)nr10ar10b、-nr10acor10b、-nr10aco2r10b或-nr10aso2r10b或-cn；-c1-c8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個r10c取代；

17、r10a和r10b各自獨立地選自氫、-c1-c8烷基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基，所述-c1-c8烷基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基r10d取代；

18、r10c和r10d各自獨立地選自鹵素、氫、-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、氧代(＝o)、-nr10er10f、-or10e、-sr10e、-so2r10e、-so2nr10er10f、-c(o)r10e、-co2r10e、-c(o)nr10er10f、-nr10ecor10f、-nr10eco2r8f或-nr10eso2r10f或-cn；

19、r10e和r10f各自獨立地選自氫、-c1-c8烷基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5元至12元雜芳基；

20、r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c和r12d各自獨立地是不存在、氧代、氫、鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基或-c3-8環(huán)烷基；所述-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基或-c3-8環(huán)烷基中的每一個任選地被至少一個選自氫、鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基或-cn的取代基取代；

21、l1獨立地選自-o-、-nra-、-c(o)-、*l1-c(o)nra-**l1、*l1-c(o)o-**l1、*l1-nrac(o)-**l1、*l1-oc(o)-**l1、

22、

23、其中所述

24、

25、

26、中的每一個任選地被至少一個rl1c取代；

27、其中*l1是指附接到部分的位置，并且**l1是指附接到部分的位置；

28、l2獨立地選自-o-、-nra-、-c(o)-、*l2-c(o)nra-**l2、*l2-c(o)o-**l2、*l2-nrac(o)-**l2、*l2-oc(o)-**l2、

29、

30、其中所述

31、

32、

33、中的每一個任選地被至少一個rl2c取代；

34、其中*l2是指附接到部分的位置，并且**l2是指附接到部分的位置；

35、l3獨立地選自-o-、-nra-、-c(o)-、*l3-c(o)nra-**l3、*l3-c(o)o-**l3、*l3-nrac(o)-**l3、*l3-oc(o)-**l3、

36、

37、其中所述

38、

39、

40、中的每一個任選地被至少一個rl3c取代；

41、其中*l3是指附接到部分的位置，并且**l3是指附接到部分的位置；

42、所述rl1c、rl2c和rl3c中的每一個獨立地是不存在、氧代(＝o)、鹵素、羥基、-cn、-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5元至12元雜芳基；所述-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個rlca取代，

43、rlca獨立地是不存在、氧代(＝o)、鹵素、羥基、-cn、-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5元至12元雜芳基；或

44、兩個rl1c與它們所附接的原子一起形成3元至12元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-c1-c8烷基取代；

45、兩個rl2c與它們所附接的原子一起形成3元至12元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-c1-c8烷基取代；

46、兩個rl3c與它們所附接的原子一起形成3元至12元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-c1-c8烷基取代；

47、z1和z2各自獨立地是n或crz；

48、rz，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自不存在、氫、鹵素、-c1-8烷基、-nrzarzb、-orza、-srza、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基或cn；-c1-8烷基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基中的每一個任選地被至少一個rzc取代；

49、rza和rzb各自獨立地選自不存在、氫、-c1-c8烷基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基，所述-c1-8烷基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基rzd取代；

50、rzc和rzd各自獨立地是鹵素、羥基、-c1-c8烷基、-c1-8烷氧基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基；

51、r13各自獨立地選自不存在、氫、鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-so2r13a、-so2nr13ar13b、-cor13a、-co2r13a、-conr13ar13b、-nr13ar13b、-nr13acor13b、-nr13aco2r13b或–nr13aso2r13b；-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c1-8烷氧基、-c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被鹵素、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、-c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、氧代、-cn、-or13c、-so2r13c、-so2nr13cr13d、-cor13c、-co2r13c、-conr13cr13d、-nr13cr13d、-nr13ccor13d、-nr13cco2r13d或-nr13cso2r13d取代；

52、在每次出現(xiàn)時，r13a、r13b、r13c和r13d各自獨立地是不存在、氫、-c1-8烷基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基、或5元至12元雜芳基；

53、在每次出現(xiàn)時，x1、x2和x7各自獨立地選自-cra或n；

54、在每次出現(xiàn)時，x3、x4和x8各自獨立地選自-nra-、-o-、-s-和-crarb-；

55、在每次出現(xiàn)時，x5和x6各自獨立地選自不存在、單鍵、-c(o)-、-nra-和-o-；

56、在每次出現(xiàn)時，ra和rb各自獨立地選自氫、羥基、鹵素、cn、-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、-c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基或5元至12元雜芳基，所述-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、-c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、鹵素、-c1-c8烷基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、-c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基或5元至12元雜芳基取代；或

57、ra和rb與它們所附接的碳原子一起形成3元至12元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-c1-c8烷基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、-c1-c8烷氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、c3-c8環(huán)烷基、3元至8元雜環(huán)基、c6-c12芳基或5元至12元雜芳基取代；

58、m1、m2、m3和m4各自獨立地是0、1或2；條件是m1+m2+m3+m4≤4；

59、m5、m6和m7各自獨立地是0、1或2；條件是m5+m6+m7≥1；

60、n1、n2、n3、n4和n5各自獨立地是0、1、2或3；

61、n6各自獨立地是0、1、2、3或4；

62、s1和s2各自獨立地是0、1、2或3；

63、s3和s4各自獨立地是1、2或3；

64、s5、s6和s7各自獨立地是0、1、2或3；

65、條件是：

66、對于l1、l2或l3中的任一個，當x1是n時，x5是單鍵、不存在、-c(o)-；和/或當x2是n時，x6是單鍵、不存在、-c(o)-；

67、當l1是時，當x1是n時，x5是單鍵、不存在、-c(o)-；和/或x3是–crarb-；當x2是n時，x6是單鍵、不存在、-c(o)-，和/或x4是–crarb-；

68、當l2是時，當x1是n時，x5是單鍵、不存在、-c(o)-；和/或x3是–crarb-；當x2是n時，x6是單鍵、不存在、-c(o)-，和/或x4是–crarb-；

69、當l3是時，當x1是n時，x5是單鍵、不存在、-c(o)-；和/或x3是–crarb-；當x2是n時，x6是單鍵、不存在、-c(o)-，和/或x4是–crarb-。

70、方面2.如方面1所述的化合物，其中該化合物選自式(iia)或(iib)，

71、

72、其中，r1a、r1b、r2a、r2b、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c、r12d、r13、l1、l2、l3、z1、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7如前述方面中任一項所定義；

73、更優(yōu)選地，該化合物選自式(iiia)或(iiib)，

74、

75、其中，r1a、r1b、r2a、r2b、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c、r12d、r13、l1、l2、l3、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7如前述方面中任一項所定義；

76、甚至更優(yōu)選地，該化合物選自式(iva)或(ivb)，

77、

78、其中，r1a、r1b、r2a、r2b、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r13、l1、l2、l3、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7如前述方面中任一項所定義；

79、甚至更優(yōu)選地，該化合物選自式(va)或(vb)，

80、

81、其中，r10、r13、l1、l2、l3、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6和m7如前述方面中任一項所定義。

82、方面3.如前述方面中任一項所述的化合物，其中該化合物選自式(via)，

83、

84、優(yōu)選地，該化合物選自式(vib)、(vic)或(vic’)

85、

86、

87、更優(yōu)選地，該化合物選自式(vid)或(vie)

88、

89、更優(yōu)選地，該化合物選自式(vif)或(vig)

90、

91、

92、甚至更優(yōu)選地，該化合物選自式(vih)或(vii)

93、

94、甚至更優(yōu)選地，該化合物選自式(vij)、(vik)、(vil)或(vim)

95、

96、

97、甚至更優(yōu)選地，該化合物選自式(vin)、(vio)、(vip)或(viq)

98、

99、

100、其中，r1a、r1b、r2a、r2b、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c、r12d、r13、l1、l2、l3、s1、s2、s3、s4、s5、s6、s7、m1、m2、m3、m4、m5、m6、m7、n6、z1、z2、x7和x8如前述方面中任一項所定義。

101、方面4.如前述方面中任一項所述的化合物，其中m1+m2+m3+m4≤3。

102、方面5.如前述方面中任一項所述的化合物，其中m1+m2+m3+m4＝0、1、2或3；優(yōu)選地，m1+m2+m3+m4＝0、1或2。

103、方面6.如前述方面中任一項所述的化合物，其中部分中–ch2-的數(shù)目不超過4，優(yōu)選不超過3，甚至更優(yōu)選不超過2。

104、方面7.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r3和r4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基的取代基取代；

105、優(yōu)選地，r3和r4各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；優(yōu)選地，r3獨立地是甲基，并且r4是氫。

106、方面8.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1a、r1b、r2a和r2b各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或-cn；其中每個所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或-cn的取代基取代。

107、方面9.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r1a、r1b、r2a和r2b各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cf3、-chf2、-cn、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3；

108、優(yōu)選地，r1a、r1b、r2a和r2b各自獨立地是氫、f、cl、甲基、甲氧基、環(huán)丙基、-cf3或-chf2、-ch2och3。

109、方面10.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r5和r6各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cf3、-chf2、-cn、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3；

110、優(yōu)選地，r5和r6各自獨立地是氫、f、cl、甲基、甲氧基、環(huán)丙基、-cf3或-chf2、-ch2och3。

111、方面11.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r5和r6與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代；

112、優(yōu)選地，r5和r6與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代。

113、方面12.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r7各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cf3、-chf2、-cn、-ch2och3、-ch2och2ch3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch3；

114、優(yōu)選地，r7各自獨立地是氫、f、cl、甲基、甲氧基、環(huán)丙基、-cf3或-chf2、-ch2och3。

115、方面13.如前述方面中任一項所述的化合物，其中兩個r7與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán)，所述環(huán)包含0-3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代；

116、優(yōu)選地，兩個r7與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元或6元環(huán)，所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基取代。

117、方面14.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r8和r9各自獨立地選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基的取代基取代；

118、優(yōu)選地，r8和r9各自獨立地是氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；優(yōu)選地，r8獨立地是氫，并且r9是f或甲基。

119、方面15.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r10各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基、5元至12元雜芳基、-nr10ar10b、-or10a、-sr10a、-c(o)r10a、-co2r10a、-c(o)nr10ar10b、-nr10acor10b、-nr10aco2r10b或-nr10aso2r10b或-cn；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或苯基中的每一個任選地被至少一個r10c取代；

120、r10a和r10b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或苯基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或苯基中的每一個任選地被至少一個取代基r10d取代；

121、r10c和r10d各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基、5元至12元雜芳基、氧代(＝o)、-nr10er10f、-or10e、-sr10e、-so2r10e、-so2nr10er10f、-c(o)r10e、-co2r10e、-c(o)nr10er10f、-nr10ecor10f、-nr10eco2r10f或-nr10eso2r10f或-cn；

122、r10e和r10f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；

123、優(yōu)選地，r10各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、-nr10ar10b、-or10a、-sr10a、-c(o)r10a、-co2r10a、-c(o)nr10ar10b、-nr10acor10b、-nr10aco2r10b或-nr10aso2r10b或-cn；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或苯基中的每一個任選地被至少一個r10c取代；

124、r10a和r10b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或苯基；

125、r10c各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基、5元至12元雜芳基、氧代(＝o)、-nr10er10f、-or10e或-cn；

126、r10e和r10f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；

127、更優(yōu)選地，r10各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3元至8元雜環(huán)基、-nr10ar10b、-or10a、-co2r10a或-c(o)nr10ar10b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或3元至8元雜環(huán)基中的每一個任選地被至少一個r10c取代；

128、r10a和r10b各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、3元雜環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基或6元雜環(huán)基；

129、r10c各自獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、氧代(＝o)、-nr10er10f、-or10e或-cn；

130、r10e和r10f各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基；

131、甚至更優(yōu)選地，r10各自獨立地選自h、f、cl、br、甲基、乙基、丙基(正丙基或異丙基)、丁基(正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基)、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、-cooh、-conh2、-ch2och3或-ch2oh。

132、方面16.如前述方面中任一項所述的化合物，其中該

133、部分選自

134、

135、方面17.如前述方面中任一項所述的化合物，其中該

136、部分選自

137、方面18.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c和r12d各自獨立地是氧代、氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基中的每一個任選地被至少一個選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或-cn的取代基取代；

138、優(yōu)選地，r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c和r12d各自獨立地是氧代、氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基；優(yōu)選地，r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c和r12d各自獨立地是氧代、氫、f、cl、br、i、甲基、乙基或丙基；更優(yōu)選地，r11a、r11b、r11c、r11d、r12a、r12b、r12c和r12d各自獨立地是氫或甲基。

139、方面19.如前述方面中任一項所述的化合物，其中l(wèi)1選自-o-、-c(o)-、-n(ra)-、*l1-c(o)n(ra)-**l1、*l1-c(o)o-**l1、*l1-n(ra)c(o)-**l1、*l1-oc(o)-**l1、

140、

141、

142、其中所述

143、

144、

145、中的每一個任選地被至少一個rl1c取代；

146、所述rl1c中的每一個獨立地是氧代(＝o)、f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個rlca取代，

147、rlca獨立地是氧代(＝o)、f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；或

148、兩個rl1c與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán)，所述環(huán)包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、或辛基取代；

149、ra選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基中的每一個任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基取代。

150、方面20.如前述方面中任一項所述的化合物，其中l(wèi)1選自-o-、-n(ch3)-、-c(o)-、-nh-、*l1-c(o)n(ch3)-**l1、*l1-c(o)nh-**l1、*l1-c(o)o-**l1、*l1-c(o)n(c2h5)-**l1、*l1-c(o)n(c3h7)-**l1、*l1-n(ch3)c(o)-**l1、*l1-nhc(o)-**l1、*l1-oc(o)-**l1、*l1-n(c2h5)c(o)-**l1、*l1-n(c3h7)c(o)-**l1、

151、

152、

153、

154、

155、

156、

157、方面21.如前述方面中任一項所述的化合物，其中l(wèi)2選自-o-、-c(o)-、-n(ra)-、*l2-c(o)n(ra)-**l2、*l2-c(o)o-**l2、*l2-n(ra)c(o)-**l2、*l2-oc(o)-**l2、

158、

159、其中所述

160、

161、中的每一個任選地被至少一個rl2c取代；

162、所述rl2c中的每一個獨立地是氧代(＝o)、f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個rlca取代，

163、rlca獨立地是氧代(＝o)、f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；或

164、兩個rl2c與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán)，所述環(huán)包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代；

165、ra選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基中的每一個任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基取代。

166、方面22.如前述方面中任一項所述的化合物，其中l(wèi)2選自-o-、-n(ch3)-、-c(o)-、-nh-、*l2-c(o)n(ch3)-**l2、*l2-c(o)nh-**l2、*l2-c(o)o-**l2、*l2-c(o)n(c2h5)-**l2、*l2-c(o)n(c3h7)-**l2、*l2-n(ch3)c(o)-**l2、*l2-nhc(o)-**l2、*l2-oc(o)-**l2、*l2-n(c2h5)c(o)-**l2、*l2-n(c3h7)c(o)-**l2、

167、

168、

169、

170、

171、

172、

173、方面23.如前述方面中任一項所述的化合物，其中l(wèi)3選自-o-、-n(ra)-、-c(o)-、*l3-c(o)n(ra)-**l3、*l3-c(o)o-**l3、*l3-n(ra)c(o)-**l3、*l3-oc(o)-**l3、

174、

175、

176、其中所述

177、

178、

179、中的每一個任選地被至少一個rl3c取代；

180、所述rl3c中的每一個獨立地是氧代(＝o)、f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基和5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個rlca取代，

181、rlca獨立地是氧代(＝o)、f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；或

182、兩個rl3c與它們所附接的碳原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元環(huán)，所述環(huán)包含0、1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子；所述環(huán)任選地被至少一個取代基f、cl、br、i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基取代；

183、ra選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基中的每一個任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基取代。

184、方面24.如前述方面中任一項所述的化合物，其中l(wèi)3選自-o-、-n(ch3)-、-c(o)-、-nh-、*l3-c(o)n(ch3)-**l3、*l3-c(o)nh-**l3、*l3-c(o)o-**l3、*l3-c(o)n(c2h5)-**l3、*l3-c(o)n(c3h7)-**l3、*l3-n(ch3)c(o)-**l3、*l3-nhc(o)-**l3、*l3-oc(o)-**l3、*l3-n(c2h5)c(o)-**l3、*l3-n(c3h7)c(o)-**l3、

185、

186、

187、

188、

189、

190、

191、

192、方面25.如前述方面中任一項所述的化合物，其中

193、部分選自

194、

195、

196、方面26.如前述方面中任一項所述的化合物，其中

197、部分選自

198、

199、

200、方面27.如前述方面中任一項所述的化合物，其中x7獨立地選自-cra或n；

201、ra獨立地選自氫、羥基、-f、-cl、-br、-i、-cn、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基取代；

202、優(yōu)選地，x7獨立地選自-ch、-c(ch3)或n；優(yōu)選地，x7獨立地選自-ch。

203、方面28.如前述方面中任一項所述的化合物，其中x8獨立地選自-nra-、-o-、-s-和-crarb-；

204、在每次出現(xiàn)時，ra和rb各自獨立地選自氫、羥基、-f、-cl、-br、-i、-cn、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基，所述甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基鹵素、羥基、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、-c2-c8烯基、-c2-c8炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基取代；

205、優(yōu)選地，x8獨立地選自-nh-和-ch2-；優(yōu)選地，x8獨立地選自-ch2-。

206、方面29.如前述方面中任一項所述的化合物，其中選自

207、

208、優(yōu)選地，選自

209、

210、方面30.如前述方面中任一項所述的化合物，其中z1和z2中的至多一個是n；優(yōu)選地，z1和z2各自獨立地是crz。

211、方面31.如前述方面中任一項所述的化合物，其中rz，在每次出現(xiàn)時，獨立地選自氫、-f、-cl、-br、-i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、-nrzarzb、-orza、-srza、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基或cn；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基或3元至8元雜環(huán)基中的每一個任選地被至少一個rzc取代；

212、rza和rzb各自獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基，所述氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基中的每一個任選地被至少一個取代基rzd取代；

213、rzc和rzd各自獨立地是-f、-cl、-br、-i、羥基、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、3元至8元雜環(huán)基、苯基或5元至12元雜芳基；

214、優(yōu)選地，rz選自h、-ch3、-c2h5、f、-ch2f、-chf2、-cf3、-och3、-oc2h5、-c3h7、-och2f、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、-scf3、-cf3或-ch(oh)ch3。

215、方面32.如前述方面中任一項所述的化合物，其中r13各自獨立地選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、-cn、-so2r13a、-so2nr13ar13b、-cor13a、-co2r13a、-conr13ar13b、-nr13ar13b、-nr13acor13b、-nr13aco2r13b或–nr13aso2r13b；甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基中的每一個任選地被f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基、5元至12元雜芳基、氧代、-cn、-or13c、-so2r13c、-so2nr13cr13d、-cor13c、-co2r13c、-conr13cr13d、-nr13cr13d、-nr13ccor13d、-nr13cco2r13d或–nr13cso2r13d取代；

216、r13a、r13b、r13c和r13d各自獨立地是氫、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-c2-8烯基、-c2-8炔基、3元至8元雜環(huán)基、-c6-c12芳基或5元至12元雜芳基；

217、優(yōu)選地，r13各自獨立地選自氫、f、cl、br、i、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、-cn、-ch2f、-chf2、-cf3、-och2f、-ochf2、-och2cf3、-ocf3、-scf3或苯基。

218、方面33.如前述方面中任一項所述的化合物，其中是

219、

220、方面34.如前述方面中任一項所述的化合物，其中是

221、

222、方面35.如前述方面中任一項所述的化合物，該化合物選自

223、

224、

225、

226、

227、

228、

229、

230、

231、

232、

233、

234、

235、

236、

237、

238、

239、方面36.一種藥物組合物，該藥物組合物包含如方面1-32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體或前藥，以及藥學上可接受的賦形劑。

240、方面37.一種治療可以受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病的方法，該方法包括向有需要的受試者施用有效量的如方面1-32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體或前藥。

241、方面38.如方面34所述的方法，其中該疾病選自癌癥，優(yōu)選胰腺癌、乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。

242、方面39.如方面1-32中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、立體異構體、互變異構體或前藥在制備用于治療可以受egfr調(diào)節(jié)影響的疾病的藥物中的用途。

243、方面40.如方面36所述的用途，其中該疾病是癌癥，優(yōu)選胰腺癌、乳腺癌、多形性膠質(zhì)母細胞瘤、頭頸癌、或非小細胞肺癌。