本公開涉及制備吡咯并[3,4-c]吡咯、其衍生物及其中間體的新型合成方法。本公開進一步涉及使用吡咯并[3,4-c]吡咯、其衍生物及其中間體制備生物活性化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
1、吡咯并[3,4-c]吡咯可用作生物活性化合物，例如，用作自分泌運動因子(autotaxin)和碳酸酐酶的雙重抑制劑(wo?2017/050791，wo?2017/050792)、硬脂酰輔酶a去飽和酶的抑制劑(wo?2008/135141，wo?2010/028761)、κ阿片受體的激動劑(wo?2016/181408)、二肽基二肽酶-iv的抑制劑(wo?2014/061031)和丙酮酸激酶r激活化合物(wo2018/175474)。目前合成吡咯并[3,4-c]吡咯的方法是利用單保護和/或雙保護的吡咯并[3,4-c]吡咯，如n-boc-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯：
2、
3、然而，單保護的吡咯并[3,4-c]吡咯的合成面臨若干挑戰(zhàn)，包括難以大規(guī)模生產(chǎn)、原子經(jīng)濟性較差、產(chǎn)生大量溴和產(chǎn)率低(heterocycles?1995,41,1291；wo?2016/046837)。因此，需要改進的合成吡咯并[3,4-c]吡咯的方法。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、在第一方面，本公開提供了用于制備根據(jù)式(iii-y)的化合物或其鹽的新型方法，該化合物可用作合成吡咯并[3,4-c]吡咯的關(guān)鍵中間體，特別是用于制備在每個氮上被不同基團取代的吡咯并[3,4-c]吡咯：
2、
3、其中：
4、r12為-cr2r3-(c6-c10芳基)，其中所述c6-c10芳基任選地被1至3個r4取代；其中
5、r2和r3各自獨立地為h或c1-c6烷基；并且
6、r4為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6鹵代烷氧基；并且
7、r5和r6各自獨立地為鹵素，如氯、溴、碘，或-oso2r7，其中每個r7獨立地選自c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6鹵代烷氧基或c6-c10芳基，其中c6-c10芳基任選地被1至3個r8取代；并且
8、每個r8獨立地為鹵素、c1-c6烷基、c1-c6鹵代烷基、c1-c6烷氧基或c1-c6鹵代烷氧基。
9、式(iii-y)的中間體化合物可以用于制備生物活性化合物，如pkr激活化合物。此類pkr激活化合物可以增強野生型和突變型pkr酶的活性。
10、在一些實施方案中，本公開涉及制備式(iii-y)化合物的方法。
11、在一些實施方案中，所述方法包括通過與r1-cl反應(yīng)將式(iii-y)化合物轉(zhuǎn)化為式(iii-z)化合物的進一步步驟，其中r1為-c(o)c1-c6烷氧基：
12、
13、在一些實施方案中，所述方法進一步包括通過使式(iii-z)化合物與磺酰胺反應(yīng)，將式(iii-z)化合物轉(zhuǎn)化為式(v-z)化合物：
14、
15、在第二方面，本公開涉及吡咯并[3,4-c]吡咯合成中的關(guān)鍵中間體，其中所述中間體是式(iii-y)化合物或其鹽。
16、在第三方面，本公開涉及吡咯并[3,4-c]吡咯合成中的關(guān)鍵中間體，其中所述中間體是式(iii-z)化合物或其鹽。
17、在第四方面，本公開涉及吡咯并[3,4-c]吡咯合成中的關(guān)鍵中間體，其中所述中間體是式(v-z)化合物或其鹽。
18、在第五方面，本公開涉及式(iii-y)、(iii-z)或(v-z)的中間體化合物的用途，其可用于合成式(i)化合物——(s)-1-(5-((2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)磺酰基)-3,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1h)-基)-3-羥基-2-苯基丙烷-1-酮，也稱為etavopivat：
19、
20、或用于合成式(ii)化合物——(2r)-2-羥基-2-苯基-1-[5-(吡啶-2-磺?；?-1h,2h,3h,4h,5h,6h-吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基]乙烷-1-酮：
21、
1.制備根據(jù)式(iii-y)的化合物的方法：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其包括按照步驟1a1’方案a1’使根據(jù)式(iii-w1)的偶氮甲堿前體與根據(jù)式(iii-x)的缺電子炔烴反應(yīng)，其中步驟1a1’在酸的存在下進行：
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中r5和r6各自為氯。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其中所述酸選自tfa、tmsotf、tmsi，tmsotf與csf的組合，或tmsi與csf、lif、zncl2中任一種的組合，或它們的組合。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的方法，其進一步包括步驟2a2：按照方案a2將式(iii-y)化合物轉(zhuǎn)化為式(iii-z)化合物：
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中r1為–c(o)(c1-c6烷氧基)，如-c(o)och3。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6中任一項所述的方法，其進一步包括步驟3a3：按照方案a3使式(iii-z)化合物與式(iv-y)化合物反應(yīng)生成式(v-z)化合物：
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中r11選自2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2,3-二氫-[1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基。
9.制備式(v-z)化合物的方法，其包括以下步驟：
10.式(iii-y)化合物或其鹽：
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中r12為芐基，即式(iii-b)化合物：
12.式(iii)化合物或其鹽：
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中該化合物是式(iii-a)化合物：
14.式(v-z)化合物：
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中該化合物是式(v)化合物：
16.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中該化合物是式(viii)化合物：
17.根據(jù)權(quán)利要求14-16中任一項所述的化合物用于制備根據(jù)式(i)或(ii)的化合物的用途。
18.制備根據(jù)式(i)的化合物的方法：
19.式(vi)·(vii)化合物：
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物用于制備etavopivat(i)的用途。
21.制備根據(jù)式(ii)的化合物的方法：