本公開涉及用于治療或預(yù)防水腫性纖維硬化性脂膜病(efp)的組合物。更具體地，本公開涉及具有藥物包封膠束的藥物組合物，用于在有需要的受試者中減少efp或抑制efp形成。

背景技術(shù)：

1、水腫性纖維硬化性脂膜病(efp)也稱為脂肪團、女性型脂肪代謝障礙或局部脂肪代謝障礙，是一種通常在臀部、下肢和腹部觀察到的皮膚和皮下脂肪的形態(tài)改變。efp的發(fā)病機制涉及皮下脂肪的擴張、纖維化真皮隔膜、真皮松弛和萎縮、過度親水性細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)以及結(jié)締組織的微血管病和炎癥。這些變化最終會使臀部、下肢和腹部的皮膚凹凸不平且不規(guī)則，因此看起來像“橘皮”。盡管不會危及生命，但efp仍然是相當(dāng)多的個體所關(guān)注的美容問題，尤其是全世界超過80％的青春期后女性。

2、在大多數(shù)情況下，efp對女性的心理社會領(lǐng)域有負(fù)面影響，因為它與外表、自尊直接且不可改變地相關(guān)，并且從而與幸福感和社會接受度相關(guān)。efp可以對身體造成不健康的外觀，并且降低一個人的自信心。根據(jù)market?research?future(mrfr)的綜合研究報告“cellulite?treatment?market?information?by?cellulite?type,end?use?andtreatment?procedure-forecast?till2027”，市場的復(fù)合年增長率(cagr)為11.2％，并且預(yù)計到2027年將達(dá)到$31.621億美元。市場分析表明，對efp治療的需求不斷增加。

3、efp形成的確切原因仍然是有爭議的問題，但它似乎是由皮膚的表面下方的真皮層中的結(jié)締組織與位于其下方的脂肪層之間的相互作用引起的。efp在女性中更常見，因為皮膚層中的脂肪細(xì)胞和結(jié)締組織豎直布置，并且其間的纖維分布松散，這有助于脂肪的突出，并且引起efp的出現(xiàn)。efp通?；谄鋰?yán)重程度進(jìn)行分類：(i)0級：無efp；(ii)1級：站立時皮膚光滑，但坐著時呈橘皮外觀；(iii)2級：站立和坐著時皮膚具有橘皮外觀；以及(iv)3級：站立時皮膚具有橘皮外觀，伴有深凸起和凹陷區(qū)域。在過去的幾十年里，已經(jīng)提供了各種非侵入性或侵入性方法來去除efp。

4、例如，施涂按摩乳膏是一種常用的非侵入性方法。然而，由于efp是由脂肪細(xì)胞的不均勻積聚引起的，并且現(xiàn)有的按摩乳膏僅作用于表皮，因此治療成分幾乎不可能更深度地到達(dá)皮下組織中。因此，此類方法未能有效消除efp。

5、另一方面，侵入性方法包括抽脂術(shù)、射頻(rf)療法和激光療法。由于efp主要發(fā)生在淺表脂肪和真皮中，使用抽脂術(shù)治療efp將無效，因為除了副作用外，還會產(chǎn)生疤痕組織和不均勻的皮膚。射頻(rf)療法均勻地加熱皮膚的整個區(qū)域(通過體積加熱)，這也作用于皮膚的真皮和脂肪層，以實現(xiàn)皮膚緊致和除皺。然而，rf療法中的皮膚燒傷的風(fēng)險很高，并且在整個程序中必須仔細(xì)控制施加于患者的熱量。在激光療法中，需要局部麻醉、形成切口和導(dǎo)管侵入。具體地，激光抽脂術(shù)涉及對目標(biāo)身體部位進(jìn)行局部麻醉，并且在皮膚下形成小切口以使導(dǎo)管延伸，隨后使用激光探針以產(chǎn)生低能量激光束來分解并去除皮下組織。其他常見的治療包括聲波療法(awt)和可注射治療。然而，大多數(shù)現(xiàn)有的治療都很昂貴，并且通常伴隨不期望的副作用，如炎癥、發(fā)紅、酸痛和瘀傷。此外，隨著時間的推移，這些程序中沒有一種被證明是可持續(xù)的?，F(xiàn)有的局部藥劑、可注射治療和基于能量的方法只能改善efp的外觀，但無法消除或預(yù)防efp的復(fù)發(fā)。

6、因此，本領(lǐng)域仍然需要一種更安全且更可持續(xù)的用于治療和/或預(yù)防efp的方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本公開提供了用于治療和/或預(yù)防efp的藥物組合物和方法(通過使用所述藥物組合物)。所述藥物組合物具有高穩(wěn)定性、對脂肪組織的高生物利用度、最小的副作用和持續(xù)釋放的優(yōu)點。

2、提供了一種用于治療和/或預(yù)防有需要的受試者的efp的方法。所述方法包括將有效量的藥物組合物施用于所述受試者。所述藥物組合物包括多個兩親性納米顆粒，所述多個兩親性納米顆粒具有包封在其中的一種或多種活性成分。所述兩親性納米顆粒中的每個兩親性納米顆粒由非離子表面活性劑、聚合物載體或脂質(zhì)載體形成。所述非離子表面活性劑的親水性-親脂性平衡(hlb)值大于9。

3、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒是包封所述一種或多種活性成分并由所述非離子表面活性劑形成的多個膠束或乳液。

4、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒是包封所述一種或多種活性成分并由所述聚合物載體形成的多個聚合物納米球或聚合物納米膠囊。

5、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒是包封所述一種或多種活性成分并由所述脂質(zhì)載體形成的多個脂質(zhì)體。

6、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒中的每個兩親性納米顆粒包括疏水性核和親水性包膜。所述一種或多種活性成分包封在所述疏水性核中，并且所述疏水性核包封在所述親水性包膜中。所述疏水性核由所述非離子表面活性劑、所述聚合物載體或所述脂質(zhì)載體的疏水性端基形成。所述親水性包膜由所述非離子表面活性劑、所述聚合物載體或所述脂質(zhì)載體的親水性頭基形成。

7、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒中的每個兩親性納米顆粒包括親水性核和疏水性包膜。所述一種或多種活性成分包封在所述親水性核中，并且所述親水性核包封在所述疏水性包膜中。所述親水性核由所述非離子表面活性劑、所述聚合物載體或所述脂質(zhì)載體的親水性頭基形成。所述疏水性包膜由所述非離子表面活性劑、所述聚合物載體或所述脂質(zhì)載體的疏水性端基形成。

8、優(yōu)選地，所述藥物組合物是以非口服劑型施用的，如通過以注射、微針或植入物形式實現(xiàn)的腸胃外途徑施用的劑型，或用于局部施用或透皮施用的劑型。通過注射施用的劑型包括但不限于粉末注射、凍干注射、無菌懸浮液、可注射溶液、可注射乳液和靜脈內(nèi)輸液；并且用于局部或透皮施用的劑型包括但不限于軟膏、洗劑、搽劑、乳膏、凝膠、敷料、乳液、薄膜、貼劑、膏藥、泥敷劑、局部粉末和局部溶液。

9、優(yōu)選地，所述藥物組合物施用于所述受試者的大腿、臀部、下肢、骨盆區(qū)或腹部。

10、優(yōu)選地，所述藥物組合物由受試者施用于人的治療區(qū)域。注射到所述治療區(qū)域的有效單位劑量為0.01-50mg/cm2治療區(qū)域。所述藥物組合物施用至少一次。

11、優(yōu)選地，所述藥物組合物是通過所述微針或所述植入物施用于所述受試者的治療區(qū)域的，并且注射到所述治療區(qū)域的有效單位劑量為0.01-20mg/cm2治療區(qū)域。

12、優(yōu)選地，所述藥物組合物是通過局部施涂施用于所述受試者的治療區(qū)域的，并且施涂到所述治療區(qū)域上的有效量為0.5-20mg/cm2治療區(qū)域。

13、優(yōu)選地，所述藥物組合物是通過透皮施用施用于所述受試者的治療區(qū)域的，并且施涂到所述治療區(qū)域上的有效量為0.5-50mg/cm2治療區(qū)域。

14、優(yōu)選地，所述藥物組合物的有效量為40-80mg。

15、優(yōu)選地，所述藥物組合物施用至少一次。

16、優(yōu)選地，所述有效量是足以實現(xiàn)以下功效終點中的至少一個功效終點的量：(a)將治療區(qū)域的深度減少至少10％；(b)將所述治療區(qū)域的寬度減少至少10％；(c)將所述治療區(qū)域的長度減少至少5％；(d)將所述治療區(qū)域的總體積減少至少10％；以及(e)將所述治療區(qū)域的表面積減少至少10％。

17、優(yōu)選地，所述有效量是足以將所述受試者的受efp影響的部位的脂肪團嚴(yán)重程度量表(css)分級降低至少一個css等級，或根據(jù)改良的hexselcss，使得總評分與基線相比發(fā)生顯著變化，或與基線相比實現(xiàn)1級嚴(yán)重程度改善(如通過改良的hexselcss確定的)的量。

18、優(yōu)選地，所述有效量是根據(jù)改良的hexsel?css，足以使得總評分與基線相比發(fā)生顯著變化的量。

19、優(yōu)選地，所述有效量是與基線相比足以實現(xiàn)1級嚴(yán)重程度改善(如通過改良的hexselcss確定的)的量。

20、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒是由所述非離子表面活性劑形成的多個膠束，并且所述活性成分是一種或多種親脂性組分。至少一部分的所述親脂性組分包封在所述膠束中。

21、優(yōu)選地，所述非離子表面活性劑包括至少一個選自以下的成員：聚山梨醇酯80(tween?80；聚氧乙烯(20)單油酸脫水山梨糖醇酯)、聚氧基15羥基硬脂酸酯(hs15)、聚氧乙烯衍生物和聚氧乙烯蓖麻油衍生物。

22、優(yōu)選地，所述聚合物載體具有1000g/mol至1,000,000g/mol的分子量，并且包括至少一個選自以下的成員：丙烯酸酯(例如，丙烯酸烷基酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯和乙基丙烯酸酯聚合物或共聚物)、纖維素或纖維素衍生物、聚乙烯醇(pva)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(plga)、聚(l-丙交酯)(plla)、聚(d-丙交酯)(pdla)、聚乙烯吡咯烷酮(pvp)或基于pvp的載體、聚乙二醇(peg)或基于peg的載體或它們的任意組合。

23、優(yōu)選地，所述脂質(zhì)載體包括至少一個選自以下的成員：天然磷脂(例如，磷脂酰膽堿(pc))、合成磷脂(例如，二棕櫚酰磷脂酰膽堿(dppc)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(dspc)、二棕櫚酰乙醇胺(dppe)、二油酰磷脂酰膽堿(dopc)、二油酰磷脂酰甘油(dopg)、磷脂酰乙醇胺(pe)和鞘磷脂(sm))和膽固醇。

24、優(yōu)選地，所述活性成分包括一種或多種親脂性組分。所述親脂性組分包括至少一個選自以下的成員：姜黃素、槲皮素、葛根素、氧化白藜蘆醇、白藜蘆醇以及它們的衍生物、代謝物或異構(gòu)體。

25、優(yōu)選地，所述活性成分包括一種或多種親水性組分。所述親水性組分包括至少一個選自以下的成員：綠茶提取物、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(egcg)、咖啡因、肉堿、l-肉堿、脫氧腎上腺素和綠原酸。

26、優(yōu)選地，所述活性成分與所述非離子表面活性劑、所述聚合物載體或所述脂質(zhì)載體的重量比落在1:2至1:500的范圍內(nèi)。

27、優(yōu)選地，所述藥物組合物中的所述活性成分的濃度落在0.2mg/g至500mg/g的范圍內(nèi)。

28、優(yōu)選地，所述兩親性納米顆粒中的每個兩親性納米顆粒的直徑小于200nm，并且所述兩親性納米顆粒的多分散性指數(shù)(pdi)小于0.4。

29、優(yōu)選地，所述活性成分包括一種或多種親脂性組分和一種或多種親水性組分。所述親脂性組分包括至少一個選自以下的成員：姜黃素、槲皮素、葛根素、氧化白藜蘆醇、白藜蘆醇以及它們的衍生物、代謝物或異構(gòu)體。所述親水性組分包括至少一個選自以下的成員：綠茶提取物、表沒食子兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素、表兒茶素沒食子酸酯、表沒食子兒茶素、沒食子兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、兒茶素、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(egcg)、咖啡因、肉堿、l-肉堿、脫氧腎上腺素和綠原酸。

30、優(yōu)選地，所述活性成分與所述非離子表面活性劑、所述聚合物載體或所述脂質(zhì)載體的重量比落在1:2至1:500的范圍內(nèi)。

31、優(yōu)選地，所述藥物組合物中的所述親脂性組分的濃度落在0.2mg/g至500mg/g的范圍內(nèi)，并且所述藥物組合物中的所述親水性組分的濃度落在0.1mg/g至500mg/g的范圍內(nèi)。

32、優(yōu)選地，所述藥物組合物中的所述親脂性組分與所述親水性組分的重量比落在30:1至1:10的范圍內(nèi)。

33、優(yōu)選地，所述藥物組合物進(jìn)一步包括至少一個選自以下的成員：溶劑、助溶劑、助表面活性劑、懸浮劑和油相賦形劑。

34、本公開的藥物組合物對efp表現(xiàn)出治愈性和預(yù)防性作用，并且最小化了不良反應(yīng)和副作用，如周圍細(xì)胞的壞死和炎癥反應(yīng)。本公開的方法可以通過直接注射、皮下植入、靜脈內(nèi)注射、植入輸注、乳膏、貼劑或其他皮膚遞送方法來實施，而不需要任何外科手術(shù)或裝備的幫助。